Velcade 3,5Mg - Pó Liof Inj Ct Fa Vd Inc (*)

Laboratório: Janssen-Cilag

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Descrição

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VELCADE 1 mg pó para solução injetável. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada frasco para injetáveis contém 1 mg de bortezomib (como éster borónico de manitol). Após reconstituição, 1 ml de solução injetável por via intravenosa contém 1 mg de bortezomib. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Pó para solução injetável. Massa ou pó branco a esbranquiçado. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas VELCADE em monoterapia ou em combinação com doxorrubicina lipossómica peguilada ou dexametasona é indicado no tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo em progressão que tenham recebido pelo menos 1 terapêutica prévia e que já tenham sido sujeitos ou que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas. VELCADE em associação com melfalano e prednisona é indicado no tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo não tratados previamente e que não sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas. VELCADE em combinação com dexametasona, ou com dexametasona e talidomida, é indicado para o tratamento de indução em doentes adultos com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas. VELCADE em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona, é indicado para o tratamento de doentes adultos com linfoma de células do manto não tratados previamente, que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas. 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento com VELCADE deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no uso de agentes quimioterapêuticos, embora VELCADE possa ser administrado por um profissional de saúde experiente no uso de agentes quimioterapêuticos. VELCADE deve ser reconstituído por um profissional de saúde (ver secção 6.6). Posologia para o tratamento do mieloma múltiplo em progressão (doentes que receberam pelo menos 1 terapêutica prévia) Monoterapia VELCADE 1 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de três semanas é considerado um ciclo de tratamento. 3 É recomendado que os doentes recebam dois ciclos de VELCADE após confirmação de uma resposta completa. É também recomendado que os doentes que respondam ao tratamento e que não tenham alcançado uma remissão completa recebam um total de 8 ciclos de tratamento de VELCADE. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE. Ajustes posológicos durante o tratamento e o reinício do tratamento para monoterapia O tratamento com VELCADE deve ser interrompido perante o início de qualquer toxicidade nãohematológica de Grau 3 ou qualquer toxicidade hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia como mencionado de seguida (ver também secção 4.4). Uma vez resolvidos os sintomas de toxicidade, o tratamento com VELCADE pode ser reiniciado com uma redução de dose de 25% (redução de 1,3 mg/m2 para 1,0 mg/m2 ; redução de 1,0 mg/m2 para 0,7 mg/m2 ). Se a toxicidade não desaparecer ou se recorrer com a dose mais reduzida, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com VELCADE a menos que o benefício do tratamento supere claramente o risco. Dor neuropática e/ou neuropatia periférica Os doentes que apresentem dor neuropática e /ou neuropatia periférica relacionada com bortezomib deverão ser tratados como descrito no Quadro 1 (ver secção 4.4). Doentes com neuropatia preexistente grave devem ser tratados com VELCADE apenas após uma avaliação cuidadosa da relação benefício/risco. Quadro 1: Modificações da posologia recomendada* para neuropatia relacionada com bortezomib Gravidade da neuropatia periférica Modificação da posologia Grau 1 (assintomático; perda de reflexos dos tendões profundos ou parestesia) sem dor ou perda de função Nenhuma Grau 1 com dor ou Grau 2 (sintomas moderados; limitações nas atividades instrumentais da vida diária (ADL)**) Reduzir VELCADE para 1,0 mg/m2 ou Alterar o regime posológico para 1,3 mg/m2 , uma vez por semana Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves; limitações nos auto-cuidados ADL***) Interromper o tratamento com VELCADE até desaparecerem os sintomas de toxicidade. Quando a toxicidade desaparecer, reiniciar o tratamento com VELCADE, reduzir a dose para 0,7 mg/m2 uma vez por semana. Grau 4 (consequências que colocam a vida em risco; indicada uma intervenção urgente) e/ou neuropatia autonómica severa Descontinuar VELCADE * Baseado nas modificações de posologia em estudos de Fase II e III de mieloma múltiplo e experiência póscomercialização. Graus baseados nos Critérios de Toxicidade Comum CTCAE, v 4.0. ** Atividades instrumentais da vida diária: refere-se à preparação de refeições, compras de bens de mercearia e roupas, utilização do telefone, gestão do dinheiro, entre outros. *** Cuidar de si próprio nas ADL: tomar banho, vestir-se ou despir-se, alimentar-se, utilizar a casa de banho, tomar medicamentos e não acamados. Terapêutica de associação com doxorrubicina lipossómica peguilada VELCADE 1 mg, pó para solução injetável, é administrado por via intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE. A doxorrubicina lipossómica peguilada é administrada a 30 mg/m2 , ao dia 4 do ciclo de tratamento com VELCADE, por perfusão intravenosa de 1 hora, administrada após a injeção de VELCADE. Enquanto os doentes não progredirem e tolerarem a terapêutica, podem ser administrados até oito ciclos desta terapêutica de associação. Os doentes que alcançarem uma resposta completa podem continuar o tratamento por pelo menos mais 2 ciclos após a primeira evidência de resposta completa, mesmo que isso requeira um tratamento de mais de 8 ciclos. Os doentes cujos níveis de paraproteína 4 continuem a diminuir após 8 ciclos, podem também continuar o tratamento enquanto tolerarem e continuarem a responder. Para informações adicionais relacionadas com a doxorrubicina lipossómica peguilada, consulte o respetivo Resumo das Características do Medicamento. Terapêutica de associação com dexametasona VELCADE 1 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE. No ciclo de tratamento com VELCADE, a dexametasona é administrada oralmente, na dose de 20 mg, nos dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12. Os doentes que alcançarem resposta ou estabilização da doença após 4 ciclos desta terapêutica de associação podem continuar a receber a mesma associação, num máximo de 4 ciclos adicionais. Para informações adicionais relacionadas com a dexametasona, consulte o respetivo Resumo das Características do Medicamento. Ajustes posológicos para a terapêutica de associação, em doentes com mieloma múltiplo progressivo Para ajustes posológicos de VELCADE na terapêutica de associação, consulte as orientações relativas a modificação de dose descritas acima, na monoterapia. Posologia para doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas Terapêutica de associação com melfalano e prednisona VELCADE 1 mg, pó para solução injetável é administrado por via intravenosa em associação com melfalano oral e prednisona oral como apresentado no Quadro 2. Considera-se um ciclo de tratamento, um período de seis semanas. Nos Ciclos 1-4, VELCADE é administrado duas vezes por semana nos dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nos Ciclos 5-9, VELCADE é administrado uma vez por semana nos dias 1, 8, 22 e 29. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE. Melfalano e prednisona devem ser ambos administrados oralmente nos dias 1, 2, 3 e 4 da primeira semana de cada ciclo de tratamento com VELCADE. São administrados nove ciclos desta combinação terapêutica. Quadro 2: Regime posológico recomendado de VELCADE em associação com melfalano e prednisona VELCADE duas vezes por semana (Ciclos 1-4) Semana 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 mg/m2 ) Dia 1 -- -- Dia 4 Dia 8 Dia 11 Período de descanso Dia 22 Dia 25 Dia 29 Dia 32 Período de descanso m (9 mg/m2 ) p (60 mg/m2 ) Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 -- -- Período de descanso -- -- -- -- Período de descanso VELCADE uma vez por semana (Ciclos 5-9) Semana 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 mg/m2 ) Dia 1 -- -- -- Dia 8 Período de descanso Dia 22 Dia 29 Período de descanso m (9 mg/m2 ) p (60 mg/m2 ) Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 -- Período de descanso -- -- Período de descanso Vc = VELCADE; m = melfalano, p = prednisona 5 Ajustes posológicos durante o tratamento e reinício de tratamento para terapêutica em associação com melfalano e prednisona Antes de iniciar um novo ciclo de tratamento:  Contagem de plaquetas deve ser ≥ 70 x 109 /l e o número absoluto de neutrófilos deve ser ≥ 1,0 x 109 /l.  As toxicidades não hematológicas devem ser resolvidas para o Grau 1 ou valores iniciais. Quadro 3: Modificações posológicas durante ciclos subsequentes de terapêutica de VELCADE em associação com melfalano e prednisona Toxicidade Modificação da posologia ou atraso Toxicidade hematológica durante o ciclo  Se forem observadas neutropenia ou trombocitopenia prolongadas de Grau 4 ou trombocitopenia com hemorragia no ciclo anterior. Considerar redução da dose em 25% de melfalano no ciclo seguinte.  Se a contagem das plaquetas for ≤ 30 x 109 /l ou ANC ≤ 0,75 x 109 /l no dia de administração de VELCADE (excepto no dia 1). O tratamento com VELCADE deve ser interrompido.  Se várias doses de VELCADE num ciclo são interrompidas (≥ 3 doses durante a administração duas vezes por semana ou ≥ 2 doses durante a administração semanal) A dose de VELCADE deve ser reduzida num nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2 ) Toxicidade não hematológica ≥ Grau 3. Interromper o tratamento com VELCADE até serem resolvidos os sintomas de toxicidade para Grau 1 ou para valores basais. Posteriormente, VELCADE pode ser reiniciado com uma redução num nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2 ). Para dor neuropática relacionada com VELCADE e/ou neuropatia periférica, interromper e/ou modificar a dose de VELCADE como descrito no Quadro 1. Para informações adicionais sobre melfalano e prednisona, consultar os respetivos Resumos das Características do Medicamento. Posologia para doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas (terapêutica de indução) Terapêutica de associação com dexametasona VELCADE 1 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de três semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE. A dexametasona é administrada por via oral numa dose de 40 mg nos dias 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 do ciclo de tratamento com VELCADE. São administrados quatro ciclos de tratamento com esta terapêutica de associação. Terapêutica de associação com dexametasona e talidomida VELCADE 1 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 28 dias. Este período de quatro semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE. A dexametasona é administrada por via oral numa dose de 40 mg nos dias 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 do ciclo de tratamento com VELCADE. 6 A talidomida é administrada por via oral numa dose diária de 50 mg nos dias 1-14 e, se tolerada, a dose é aumentada para 100 mg nos dias 15-28, podendo, a partir do ciclo 2, ser ainda aumentada para 200 mg por dia (ver quadro 4). São administrados quatro ciclos de tratamento com esta terapêutica de associação. É recomendado que os doentes com pelo menos resposta parcial recebam dois ciclos adicionais. Quadro 4: Regime posológico para a terapêutica de associação de VELCADE em doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas Vc+ Dx Ciclos 1 a 4 Semana 1 2 3 Vc (1,3 mg/m2) Dia 1, 4 Dia 8, 11 Período de intervalo Dx 40 mg Dia 1, 2, 3, 4 Dia 8, 9, 10, 11 - Vc+Dx+T Ciclo 1 Semana 1 2 3 4 Vc (1,3 mg/m2) Dia 1, 4 Dia 8, 11 Período de intervalo Período de intervalo T 50 mg Diário Diário - - T 100 mga - - Diário Diário Dx 40 mg Dia 1, 2, 3, 4 Dia 8, 9, 10, 11 - - Ciclos 2 a 4 b Vc (1.3 mg/m2) Dia 1, 4 Dia 8, 11 Período de intervalo Período de intervalo T 200 mga Diário Diário Diário Diário Dx 40 mg Dia 1, 2, 3, 4 Dia 8, 9, 10, 11 - - Vc = VELCADE; Dx = dexametasona; T = talidomida a A dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg a partir do ciclo 2 se a dose de 100 mg for tolerada. b Podem ser dados até 6 ciclos a doentes que atinjam pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos Ajustes posológicos para doentes elegíveis para transplante Para ajustes posológicos de VELCADE, devem ser seguidas as recomendações sobre modificação de dose descritas para a monoterapia. Adicionalmente, quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos quimioterapêuticos, deve ser considerada a realização de reduções de dose apropriadas em caso de toxicidade, de acordo com as recomendações do Resumo das Características do Medicamento. Posologia para doentes com linfoma de células do manto (LCM) não tratados previamente Terapêutica de associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (VcR-CAP) VELCADE 1 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, seguidas de um período de descanso de 10 dias nos dias 12-21. Este período de três semanas é considerado um ciclo de tratamento. São recomendados seis ciclos de VELCADE, embora para os doentes com uma resposta documentada pela primeira vez no ciclo 6, devam ser administrados dois ciclos adicionais de VELCADE. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE. Os seguintes medicamentos são administrados por perfusão intravenosa no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 3 semanas com VELCADE: rituximab numa dose de 375 mg/m2 , ciclofosfamida numa dose de 750 mg/m2 e doxorrubicina numa dose de 50 mg/m2 . A prednisona é administrada por via oral numa dose de 100 mg/m2 nos dias 1, 2, 3, 4 e 5 de cada ciclo de tratamento com VELCADE. Ajustes de dose durante o tratamento de doentes com linfoma de células do manto não tratados previamente Antes de iniciar um novo ciclo de tratamento:  Contagem de plaquetas deve ser ≥ 100.000 células/µl e a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser ≥ 1.500 células/µl 7  Contagem de plaquetas deve ser ≥ 75.000 células/µl em doentes com infiltração da medula óssea ou sequestro esplénico  Hemoglobina ≥ 8 g/dl  Toxicidades não hematológicas devem ter resolvido para Grau 1 ou para valores basais. O tratamento com VELCADE deve ser interrompido perante o início de qualquer toxicidade não hematológica ≥ Grau 3 relacionada com VELCADE (excluindo neuropatia) ou toxicidade hematológica ≥ Grau 3 (ver também secção 4.4). Para ajustes de dose, consulte abaixo o Quadro 5. Podem ser administrados fatores estimuladores de colónias de granulócitos para toxicidade hematológica, de acordo com a prática clínica local. O uso profilático de fatores estimulador de colónias de granulócitos deve ser considerado em caso de atrasos repetidos na administração de cada ciclo. Quando clinicamente apropriado, deve ser considerada a transfusão de plaquetas para o tratamento da trombocitopenia. Quadro 5: Ajustes de dose durante o tratamento de doentes com linfoma de células do manto não tratados previamente Toxicidade Modificação da posologia ou atraso Toxicidade hematológica  Neutropenia ≥ Grau 3 com febre, neutropenia de grau 4 com duração superior a 7 dias, contagem de plaquetas < 10.000 células/μl Interromper o tratamento com VELCADE durante até 2 semanas, até que o doente apresente uma CAN ≥ 750 células/μl e uma contagem de plaquetas ≥ 25.000 células/μl.  Se, após VELCADE ter sido interrompido, a toxicidade não ficar resolvida, conforme definido acima, então VELCADE deve ser descontinuado.  Se a toxicidade ficar resolvida, i.e. o doente apresentar uma CAN ≥ 750 células/μl e uma contagem de plaquetas ≥ 25.000 células/μl, VELCADE pode ser reiniciado com uma redução num nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2 ).  Se a contagem das plaquetas for < 25.000 células/μl ou o ANC < 750 células/μl no dia de administração de VELCADE (excepto no dia 1). O tratamento com VELCADE deve ser interrompido. Toxicidade não hematológica ≥ Grau 3 que se considere relacionada com VELCADE Interromper o tratamento com VELCADE até serem resolvidos os sintomas de toxicidade para Grau 2 ou inferior. Posteriormente, VELCADE pode ser reiniciado com uma redução num nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2 ). Para dor neuropática relacionada com VELCADE e/ou neuropatia periférica, interromper e/ou modificar a dose de VELCADE como descrito no Quadro 1. Adicionalmente, quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos quimioterapêuticos, deve ser considerada a realização de reduções de dose apropriadas desses medicamentos em caso de toxicidade, de acordo com as recomendações dos respetivos Resumos das Características dos Medicamentos. 8 Populações especiais Doentes idosos Não há evidência que sugira a necessidade de ajuste posológico em doentes com mais de 65 anos de idade com mieloma múltiplo ou linfoma de células do manto. Não existem estudos sobre a utilização de VELCADE em doentes idosos com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas. Deste modo, não podem ser efetuadas recomendações posológicas para esta população. Num estudo realizado em doentes não tratados previamente com linfoma de células do manto, 42,9% e 10,4% dos doentes expostos a VELCADE estavam na faixa de 65-74 anos e ≥ 75 anos de idade, respetivamente. Em doentes com idade ≥ 75 anos, ambos os regimes, VcR-CAP, bem como R-CHOP, foram menos tolerados (ver secção 4.8). Compromisso hepático Doentes com compromisso hepático ligeiro não requerem ajustes posológicos e devem ser tratados com a posologia recomendada. Doentes com compromisso hepático moderado ou grave devem iniciar o tratamento com uma dose reduzida de VELCADE de 0,7 mg/m2 por injeção durante o primeiro ciclo de tratamento e deverá ser considerado um escalonamento subsequente de dose para 1,0 mg/m2 ou uma redução adicional da dose para 0,5 mg/m2 , com base na tolerabilidade do doente (ver Quadro 6 e secções 4.4 e 5.2). Quadro 6: Modificação da posologia inicial recomendada de VELCADE em doentes com compromisso hepático Grau de compromisso hepático* Nível de bilirrubina Níveis de TGO (AST) Modificação da dose inicial Ligeira ≤ 1,0x LSIN > LSIN Nenhuma > 1,0x1.5x LSIN Quaisquer Nenhuma Moderada > 1,5x3x LSIN Quaisquer Reduzir VELCADE para 0,7 mg/m2 no primeiro ciclo de tratamento. Considerar escalonamento da dose para 1,0 mg/m2 ou redução adicional da dose para 0,5 mg/m2 nos ciclos subsequentes, com base na tolerabilidade do doente. Grave > 3x LSIN Quaisquer Abreviaturas: TGO = Transaminase Glutâmica Oxaloacética Sérica; AST = Aspartato Aminotransferase; LSIN = Limite Superior do Intervalo Normal. * Baseado na classificação do NCI Organ Disfunction Working Group, que categoriza o compromisso hepático (ligeira, moderada, grave). Compromisso renal A farmacocinética do bortezomib não é influenciada em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado [depuração da creatinina [ClCr] > 20 ml/min/1,73 m2 ]; por isso, não são necessários ajustes posológicos nestes doentes. É desconhecido se a farmacocinética do bortezomib é influenciada em doentes com compromisso renal grave que não estão em diálise (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2 ). Uma vez que a diálise pode reduzir as concentrações do bortezomib, VELCADE deve ser administrado após o procedimento de diálise (ver secção 5.2). População pediátrica A segurança e eficácia de VELCADE em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas (ver secções 5.1 e 5.2). Os dados atualmente disponíveis estão descritos na secção 5.1, mas não pode ser efetuada nenhuma recomendação posológica. Modo de administração VELCADE 1 mg, pó para solução injetável está disponível apenas para administração intravenosa. 9 VELCADE 3,5 mg, pó para solução injetável está disponível para administração intravenosa ou para administração subcutânea. VELCADE não deve ser administrado por outras vias. A administração intratecal resultou em morte. Via intravenosa VELCADE 1 mg, pó para solução injetável deve ser administrado apenas por via intravenosa. A solução reconstituída é administrada em bólus intravenoso, durante 3-5 segundos, através de um cateter periférico ou central intravenoso seguido por uma lavagem com uma solução cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injetáveis. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE. Quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos, consulte os respetivos Resumos das Características dos Medicamentos para instruções de administração. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa, ao boro ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Doença pulmonar aguda difusa infiltrativa e doença pericárdica. Quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos, deve consultar os respetivos Resumos das Características do Medicamento para obter informação adicional sobre as contraindicações. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos, deve consultar os respetivos Resumos das Características do Medicamento antes do início do tratamento com VELCADE. Quando a talidomida é utilizada, é necessária especial atenção ao teste de gravidez e aos requisitos de prevenção (ver seção 4.6). Administração intratecal Verificaram-se casos fatais de administração intratecal inadvertida de VELCADE. VELCADE 1 mg, pó para solução injetável deve ser administrado apenas por via intravenosa enquanto VELCADE 3,5 mg, pó para solução injetável pode ser administrado por via intravenosa ou via subcutânea. VELCADE não deve ser administrado intratecalmente. Toxicidade gastrointestinal A toxicidade gastrointestinal, incluindo náusea, diarreia, vómitos e obstipação, é muito frequente com o tratamento com VELCADE. Foram notificados raramente casos de íleos (ver secção 4.8), pelo que os doentes que apresentem obstipação devem ser cuidadosamente monitorizados. Toxicidade hematológica O tratamento com VELCADE é muito frequentemente associado a toxicidade hematológica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Nos estudos realizados em doentes com mieloma múltiplo em recaída tratados com VELCADE e em doentes com LCM não tratados previamente, e tratados com VELCADE em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, e prednisona (VcR-PAC), uma das toxicidades hematológicas mais comuns foi a trombocitopenia transitória. As plaquetas apresentaram o valor mais baixo ao dia 11 de cada ciclo de tratamento com VELCADE e recuperaram tipicamente para o valor inicial até ao ciclo seguinte. Não houve evidência de trombocitopenia cumulativa. Nos estudos de mieloma múltiplo de agente único, o valor mais baixo da mediana da contagem de plaquetas foi de aproximadamente 40% do valor basal, e nos estudos de LCM foi de 50%. Em doentes com mieloma avançado a gravidade da trombocitopenia foi relacionada com a contagem de plaquetas anterior ao tratamento: para valores basais de plaquetas < 75 000/l, 90% dos 21 doentes apresentaram uma contagem de plaquetas 10 ≤ 25 000/l durante o estudo, incluindo 14% com contagem < 10 000/l; em contraste, para valores basais de plaquetas > 75 000/l, apenas 14% dos 309 doentes apresentaram uma contagem de plaquetas ≤ 25 000/l durante o estudo. Em doentes com LCM (estudo LYM-3002), houve uma incidência mais elevada (56,7% versus 5,8%) de trombocitopenia Grau ≥ 3 no grupo de tratamento com VELCADE (VcR-CAP), em comparação com o grupo de tratamento sem VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona [R-CHOP]). Os dois grupos de tratamento foram semelhantes em relação à incidência global dos eventos hemorrágicos de todos os graus (6,3% no grupo de VcR-CAP e 5,0% no grupo RCHOP), bem como eventos de grau 3 e eventos hemorrágicos superiores (VcR-CAP: quatro doentes [1,7%]; R-CHOP: 3 doentes [1,2%]). No grupo VcR-CAP, 22,5% dos doentes receberam transfusões de plaquetas, em comparação com 2,9% dos doentes no grupo R-CHOP. No tratamento com VELCADE, têm sido reportadas hemorragias gastrointestinais e intracerebrais. Portanto, a contagem de plaquetas deve ser monitorizada antes da administração de cada dose de VELCADE. A terapêutica com VELCADE deve ser descontinuada quando a contagem de plaquetas é < 25 000/l ou em caso de combinação com o melfalano e prednisona, quando a contagem de plaquetas é ≤ 30 000/l (ver secção 4.2). Os benefícios potenciais do tratamento devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos, particularmente em casos de trombocitopenia moderada a grave e fatores de risco para hemorragia. O hemograma completo com contagem diferencial e incluindo contagem de plaquetas, deverá ser monitorizado frequentemente durante o tratamento com VELCADE. Deve considerar-se transfusão de plaquetas quando clinicamente apropriado (ver secção 4.2). Em doentes com LCM, foi observada neutropenia transitória que foi reversível entre ciclos, sem evidência de neutropenia cumulativa. Os neutrófilos apresentaram o valor mais baixo ao dia 11 de cada ciclo de tratamento com VELCADE e tipicamente recuperaram para o valor inicial até ao ciclo seguinte. No estudo LYM-3002, foram administrados fatores estimuladores de colónias a 78% dos doentes no braço de VcR-CAP e a 61% dos doentes no braço de R-CHOP. Como os doentes com neutropenia apresentam maior risco de infeções, devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de infeção e tratados prontamente. Os fatores estimuladores de colónias de granulócitos podem ser administrados para a toxicidade hematológica, de acordo com a prática padrão local. O uso profilático de fatores estimuladores de colónias de granulócitos deve ser considerado em caso de atrasos repetidos na administração de cada ciclo (ver secção 4.2). Reativação do vírus Herpes Zóster É recomendada profilaxia antiviral em doentes tratados com VELCADE. No estudo de fase III, em doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente, a incidência global para a reativação do herpes zóster foi mais comum em doentes tratados com VELCADE+Melfalano+Prednisona em comparação com os doentes tratados com Melfalano+Prednisona (14% vs. 4%, respetivamente). Em doentes com LCM (estudo LYM-3002), a incidência de infeção por herpes zóster foi de 6,7% no braço de VcR-CAP, e de 1,2% no braço de R-CHOP (ver secção 4.8). Vírus da Hepatite B (VHB) e reativação da infecção Quando rituximab é utilizado em combinação com VELCADE, deve ser sempre realizado rastreio do VHB em doentes com risco de infeção pelo VHB prévio ao início do tratamento. Os portadores de hepatite B e os doentes com histórico de hepatite B devem ser cuidadosamente monitorizados para sinais clínicos e laboratoriais de infecção ativa pelo VHB, durante e após o tratamento com rituximab em combinação com VELCADE. Deve considerar-se profilaxia antiviral. Consultar o Resumo das Características do Medicamento de rituximab para mais informações. Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) Em doentes tratados com VELCADE foram reportados casos muito raros e de causalidade desconhecida de infeção pelo vírus John Cunningham (JC), resultando em LMP e morte. Os doentes diagnosticados com LMP apresentavam terapêutica imunossupressora prévia ou concomitante. A maioria dos casos de LMP foram diagnosticados nos 12 meses após a primeira dose de VELCADE. 11 Como parte do diagnóstico diferencial de problemas do sistema nervoso central, os doentes devem ser monitorizados em intervalos regulares para quaisquer novos sinais ou sintomas neurológicos, ou agravamento dos mesmos, que possam ser sugestivos de LMP. Se existe a suspeita de um diagnóstico de LMP, o doente deve ser reencaminhado para um especialista em LMP e devem ser iniciadas as medidas adequadas de diagnóstico para a LMP. Em caso de diagnóstico de LMP, VELCADE deve ser descontinuado. Neuropatia periférica O tratamento com VELCADE é muito frequentemente associado a neuropatia periférica, que é predominantemente sensitiva. No entanto, foram notificados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia periférica sensitiva. A incidência de neuropatia periférica aumenta no início do tratamento e a sua incidência máxima foi observada durante o quinto ciclo. Recomenda-se que os doentes sejam cuidadosamente monitorizados em relação aos sintomas de neuropatia, tais como a sensação de queimadura, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou fraqueza. Doentes que sofreram um novo episódio ou agravamento da neuropatia periférica devem ser submetidos a uma avaliação neurológica e podem necessitar de alterações na dose, ou no esquema posológico de VELCADE (ver secção 4.2). A neuropatia tem sido tratada com cuidados de suporte e outras terapêuticas. Deve ser considerada a monitorização precoce e regular dos sintomas de neuropatia resultante do tratamento com avaliação neurológica em doentes a receber VELCADE em associação com medicamentos conhecidamente associados a neuropatia (ex. talidomida), devendo considerar-se redução de dose ou descontinuação do tratamento. Para além da neuropatia periférica, a neuropatia autonómica poderá também contribuir para algumas destas reações adversas, tais como hipotensão postural e obstipação grave com íleos. A informação relativa à neuropatia autonómica e a sua contribuição para estes efeitos indesejáveis é limitada. Convulsões As convulsões foram descritas pouco frequentemente em doentes sem história prévia de convulsões ou epilepsia. Deve-se ter cuidado especial ao tratar doentes com quaisquer fatores de risco para convulsões. Hipotensão O tratamento com VELCADE está frequentemente associado a hipotensão ortostática/postural. A maioria das reações adversas é de natureza ligeira a moderada e é observada ao longo do tratamento. Os doentes que desenvolveram hipotensão ortostática com VELCADE (administrado por injeção intravenosa) não apresentavam evidência de hipotensão ortostática antes do tratamento com VELCADE. A maioria dos doentes necessitou de tratamento para a sua hipotensão ortostática. Uma minoria dos doentes com hipotensão ortostática experimentou síncope. A hipotensão ortostática/postural não foi relacionada de forma aguda com a perfusão em bólus de VELCADE. O mecanismo deste acontecimento é desconhecido embora um dos componentes possa estar associado à neuropatia autonómica. A neuropatia autonómica pode estar relacionada com o bortezomib ou o bortezomib pode agravar uma condição subjacente como a neuropatia diabética ou neuropatia amiloidótica. É aconselhada precaução em doentes com história de síncope a tomarem medicação que possa estar associada a hipotensão; ou em doentes desidratados devido a diarreias ou vómitos recorrentes. O tratamento da hipotensão ortostática/postural pode incluir ajuste de medicamentos antihipertensores, rehidratação ou administração de mineralocorticóides e/ou simpaticomiméticos. Os doentes devem ser instruídos a obterem aconselhamento médico no caso de apresentarem tonturas, atordoamento ou sensação de desmaio. Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR) Têm sido reportados casos de SEPR em doentes que estão a receber VELCADE. SEPR é um estado neurológico raro, frequentemente reversível e de evolução rápida que pode surgir acompanhado de 12 crises epiléticas, hipertensão, cefaleias, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios neurológicos e visuais. Exames imagiológicos cerebrais, preferencialmente a Ressonância Magnética (RMN) são utilizados para confirmar o diagnóstico. VELCADE deve ser descontinuado nos doentes que desenvolvem SEPR. Insuficiência cardíaca Foram descritas situações de desenvolvimento agudo ou agravamento de insuficiência cardíaca congestiva, e/ou novos sintomas relacionados com diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo durante o tratamento com bortezomib. A retenção de líquidos pode ser um factor predisponente para os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca. Doentes com fatores de risco ou doença cardíaca devem ser cuidadosamente monitorizados. Exames complementares de diagnóstico – Eletrocardiograma Em ensaios clínicos, ocorreram casos isolados de prolongamento do intervalo QT cuja causalidade não foi estabelecida. Doenças pulmonares Foram notificados raros casos de doença pulmonar aguda difusa infiltrativa de etiologia desconhecida tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar e síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) em doentes a receber tratamento com VELCADE (ver secção 4.8). Alguns destes acontecimentos foram fatais. Antes de iniciar o tratamento, é recomendado o estudo radiológico do tórax para servir de base à monitorização de potenciais alterações pulmonares após o tratamento. No caso de novos sintomas pulmonares ou agravamento dos mesmos (por exemplo, tosse, dispneia), deve-se realizar prontamente uma avaliação do diagnóstico e os doentes devem ser tratados adequadamente. Deverá ser avaliada a relação benefício/risco antes da continuação do tratamento com VELCADE. Num ensaio clínico, dois doentes (no total de 2) a receberem tratamento com dose elevada de citarabina (2 g/m2 por dia) por perfusão contínua durante 24 horas associada a daunorubicina e VELCADE, para leucemia mielóide aguda em recaída morreram prematuramente devido a SDRA e o estudo foi terminado. Assim não é recomendado este regime específico com administração concomitante de uma dose elevada de citarabina (2 g/m2 por dia) por perfusão contínua, durante 24 horas. Compromisso renal As complicações renais são frequentes em doentes com mieloma múltiplo. Doentes com compromisso renal devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4.2 e 5.2). Compromisso hepático Bortezomib é metabolizado pelas enzimas hepáticas. A exposição a bortezomib está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado ou grave: estes doentes devem ser tratados com uma dose reduzida de VELCADE e devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a toxicidades. (ver secções 4.2 e 5.2) Reações hepáticas Foram notificados casos raros de insuficiência hepática em doentes a receber VELCADE e medicação concomitante e com condições médicas subjacentes graves. Outras reações hepáticas relatadas incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinémia, e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis após descontinuação de bortezomib (ver secção 4.8). Síndrome de lise tumoral Devido ao facto do bortezomib ser um agente citotóxico e poder matar rapidamente os plasmócitos malignos e as células do LCM, podem ocorrer as complicações da síndrome de lise tumoral. Os doentes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles que apresentam elevada carga tumoral antes do tratamento. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e tomadas precauções apropriadas. 13 Medicamentos concomitantes Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação com inibidores potentes do CYP3A4. Recomenda-se precaução quando o bortezomib é associado a substratos do CYP3A4 e CYP2C19 (ver secção 4.5). Em doentes tratados com hipoglicemiantes orais recomenda-se precaução devendo ser confirmada a normalidade da função hepática (ver secção 4.5). Reações potencialmente mediadas por imunocomplexos Reações potencialmente mediadas por imunocomplexos, tais como reação de tipo doença do soro, poliartrite com erupção cutânea e glomerulonefrite proliferativa foram relatadas pouco frequentemente. Se ocorrerem reações graves, o Bortezomib deve ser descontinuado. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Os estudos in vitro indicam que o bortezomib é um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450 (CYP). Com base na contribuição limitada (7%) do CYP2D6 para o metabolismo do bortezomib, não é esperado que o fenotipo de metabolizador lento CYP2D6 afete a eliminação total do bortezomib. Um estudo de interação medicamentosa que avaliou o efeito do cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), mostrou um aumento médio da AUC de bortezomib em 35% (IC90% [1,032 a 1,772]), com base em dados de 12 doentes. Assim, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação a inibidores potentes do CYP3A4 (ex.: cetoconazol, ritonavir). Num estudo de interação medicamentosa, que avaliou o efeito do omeprazol, um inibidor potente do CYP2C19, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), não se demonstrou efeito significativo na farmacocinética de bortezomib, com base em dados de 17 doentes. Um estudo de interação medicamentosa que avaliou o efeito da rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), demonstrou uma redução média da AUC de bortezomib de 45%, com base em dados de 6 doentes. Como tal, o uso concomitante de VELCADE com inibidores potentes do CYP3A4 (p.e. rifampicina, a carbamazepina, a fenitoína, o fenobarbital e o hipericão) não é recomendado, uma vez que a sua eficácia pode ser reduzida. No mesmo estudo de interação medicamentosa foi avaliado o efeito da dexametasona, um indutor fraco do CYP3A4, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), em que, com base em dados de 7 doentes, o efeito na farmacocinética de bortezomib não foi significativo. Um estudo de interação medicamentosa, que avaliou o efeito de melfalano-prednisona na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), baseado em dados de 21 doentes, demonstrou um aumento da média da AUC de bortezomib de 17%. Este resultado não é considerado clinicamente relevante. Durante os ensaios clínicos, foram notificados pouco frequentemente e frequentemente casos de hipoglicemia e hiperglicemia em doentes diabéticos que estavam a tomar hipoglicemiantes orais. Doentes sob tratamento com antidiabéticos orais e tratados com VELCADE podem necessitar de monitorização cuidadosa dos seus níveis de glucose no sangue e de ajuste da dose dos antidiabéticos. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Contraceção masculina e feminina Homens e mulheres em idade fértil têm de utilizar medidas contracetivas eficazes durante e por 3 meses após o tratamento com VELCADE. 14 Gravidez No que respeita ao bortezomib, não existem dados clínicos de exposição durante a gravidez. O potencial teratogénico do bortezomib não está totalmente investigado. Nos estudos não clínicos, o bortezomib não teve efeitos no desenvolvimento embrionário e fetal dos ratos e coelhos, nas doses maternas toleradas mais elevadas. Não foram efetuados estudos em animais para avaliar os efeitos de bortezomib no parto e no desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). VELCADE não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com VELCADE. Se VELCADE for administrado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, deverá ser informada sobre os potenciais perigos para o feto. A talidomida é uma substância ativa conhecidamente teratogénica para os humanos que causa defeitos graves à nascença e potencialmente fatais. A talidomida está contraindicada na gravidez e em mulheres em idade fértil, a menos que estejam reunidas todas as condições do programa de prevenção da gravidez da talidomida. Os doentes a receber VELCADE em associação com talidomida devem aderir ao programa de prevenção de gravidez da talidomida. Consultar o Resumo das Características do Medicamento de talidomida para obter informação adicional. Amamentação Desconhece-se se o bortezomib é excretado no leite humano. Devido ao potencial para reações adversas graves de VELCADE nos lactentes, a amamentaçãodeverá ser descontinuada durante o tratamento com VELCADE. Fertilidade Não foram realizados estudos de fertilidade com VELCADE (ver secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas VELCADE pode ter uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. VELCADE pode estar associado muito frequentemente a fadiga, frequentemente a tonturas, pouco frequentemente, a síncope, e frequentemente, a hipotensão ortostática/postural ou a visão turva. Portanto, os doentes devem ter cautela quando conduzirem veículos ou manobrarem máquinas e devem ser aconselhados a não conduzirem ou manobrarem máquinas se experienciarem estes sintomas (ver secção 4.8). 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança As reações adversas graves notificadas pouco frequentemente durante o tratamento com VELCADE incluem insuficiência cardíaca, síndrome de lise tumoral, hipertensão pulmonar, síndrome de encefalopatia posterior reversível, afeções pulmonares agudas difusas infiltrativas e, raramente, neuropatia autonómica. As reações adversas mais frequentemente notificadas durante o tratamento com VELCADE são náuseas, diarreia, obstipação, vómitos, fadiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periférica (incluindo sensorial), cefaleia, parestesia, diminuição do apetite, dispneia, erupção cutânea, herpes zóster e mialgia. Resumo tabelar das reações adversas Mieloma Múltiplo Os efeitos indesejáveis no Quadro 7 foram considerados, pelos investigadores, como tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com VELCADE. Estas reações adversas baseiam-se num conjunto de dados integrados de 5.476 doentes, em que 3.996 foram tratados com VELCADE na dose de 1,3 mg/m2 e incluídos no Quadro 7. Globalmente, VELCADE foi administrado para o tratamento de 3.974 doentes com mieloma múltiplo. 15 As reações adversas estão listadas abaixo por classe de sistemas de órgãos e agrupadas por frequência. As frequências estão definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. O Quadro 7 foi desenvolvido utilizando a versão 14.1 da base de dados MedDRA. Foram também incluídas as reações adversas pós-comercialização não observadas em ensaios clínicos. Quadro 7: Reações adversas em doentes com mieloma múltiplo tratados com VELCADE em ensaios clínicos, e todas as reações adversas pós-comercialização independentemente da indicação# Classes de sistemas de órgãos Incidência Reações adversas Infeções e infestações Frequentes Herpes zóster (incluindo infeção disseminada e oftálmica), Pneumonia*, Herpes simplex*, Infeção fúngica* Pouco frequentes Infeção*, Infeções bacterianas*, Infeções virais*, Sepsis (incluindo choque sético)*, Broncopneumonia, Infeção pelo vírus do Herpes*, Meningoencefalite herpética , Bacteriemia (incluindo estafilocócica), Hordéolo, Influenza, Celulite, Infeções associadas a dispositivos, Infeção cutânea*, Infeção nos ouvidos*, Infeção estafilocócica, Infeção dentária* Raros Meningite (incluindo bacteriana), Infeção pelo vírus de EpsteinBarr, Herpes genital, Amigdalite, Mastoidite, Síndrome de fadiga pós-viral Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e pólipos) Raros Neoplasia maligna, Leucemia plasmocitária, Carcinoma das células renais, Massa, Micose fungóide, Neoplasia benigna* Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes Trombocitopenia*, Neutropenia*, Anemia* Frequentes Leucopenia*, Linfopenia* Pouco frequentes Pancitopenia*, Neutropenia febril, Coagulopatia*, Leucocitose*, Linfadenopatia, Anemia hemolítica Raros Coagulação intravascular disseminada, Trombocitose*, Síndrome de hiperviscosidade, Distúrbios das plaquetas NE, Microangiopatia trombótica (incluindo púrpura trombocitopénica) # , Doenças do sangue NE, Diátese hemorrágica, Infiltração linfocítica Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes Angioedema , Hipersensibilidade* Raros Choque anafilático, Amiloidose, Reação mediada pelo complexo imune tipo III Doenças endócrinas Pouco frequentes Síndrome de Cushing*, Hipertiroidismo*, Secreção inapropriada da hormona antidiurética Raros Hipotiroidismo 16 Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes Diminuição do apetite Frequentes Desidratação, Hipocaliemia*, Hiponatremia*, Valores anormais de glicemia*, Hipocalcemia*, Anomalia enzimática* Pouco frequentes Síndrome de lise tumoral, Problemas de crescimento*, Hipomagnesemia*, Hipofostatemia*, Hipercaliemia*, Hipercalcemia*, Hipernatremia*, Valores anormais de ácido úrico*, Diabetes mellitus*, Retenção de fluidos Raros Hipermagnesemia*, Acidose, Desequilíbrio dos eletrólitos*, Sobrecarga de líquidos, Hipocloremia*, Hipercloremia*, Hipovolemia, Hiperfosfatemia*, Doença metabólica, Deficiência do complexo vitamínico B, Deficiência de vitamina B12, Gota, Aumento do apetite, Intolerância ao álcool Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes Perturbações do humor e distúrbios*, Perturbação de ansiedade*, Perturbações do sono e distúrbios* Pouco frequentes Perturbações mentais*, Alucinações*, Perturbação psicótica*, Confusão*, Inquietação Raros Ideação suicida*, Transtorno de adaptação, Delírios, Diminuição da libido Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Neuropatias*, Neuropatia sensorial periférica, Disestesia*, Neuralgia* Frequentes Neuropatia motora*, Perda de consciência (incluindo síncope), Tonturas*, Disgeusia*, Letargia, Cefaleia* Pouco frequentes Tremor, Neuropatia sensoriomotora periférica, Discinesia*, Perturbações do equilíbrio e coordenação cerebelar*, Perda de memória (excluindo demência)*, Encefalopatia*, Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível , Neurotoxicidade, Perturbações convulsivas*, Neuralgia pós-herpética, Perturbações na fala*, Síndrome das pernas inquietas, Enxaqueca, Ciática, Perturbações da atenção, Reflexos anormais*, Parosmia Raros  Hemorragia cerebral*, Hemorragia intracraniana (incluindo subaracnoide)*, Edema cerebral, Acidente isquémico transitório, Coma, Desequilíbrio do sistema nervoso autónomo, Neuropatia autonómica, Paralisia cerebral*, Paralisia*, Paresia*, Pré-síncope, Síndrome do tronco cerebral, Perturbações cerebrovasculares, Lesão da raiz nervosa, Hiperatividade psicomotora, Compressão da medula espinal, Perturbações cognitivas NE, Disfunção motora, Perturbações do sistema nervoso não especificadas, Radiculite, Salivação excessiva, Hipotonia, Síndrome de Guillain-Barré # , Polineuropatia desmielinizante # Afeções oculares Frequentes Olhos inchados*, Visão anormal*, Conjuntivite* Pouco frequentes Hemorragia ocular*, Infeção das pálpebras*, Calázio# , Blefarite# , Inflamação dos olhos*, Diplopia, Olho seco*, Irritação ocular*, Dor ocular, Aumento do lacrimejo, Secreção ocular Raros Lesão da córnea*, Exoftalmia, Retinite, Escotoma, Afeções oculares (incluindo pálpebras) NE, Dacrioadenite adquirida, Fotofobia, Fotopsia, Neuropatia ótica# , Diferentes graus de insuficiência visual (até à cegueira)* Afeções do ouvido e do labirinto Frequentes Vertigens* Pouco frequentes Disacusia (incluindo zumbidos)*, Insuficiência auditiva (até à surdez), Desconforto nos ouvidos* Raros Hemorragia dos ouvidos, Neuronite vestibular, Afeções do ouvido NE 17 Cardiopatias Pouco frequentes Tamponamento cardíaco , Paragem cardiopulmonar*, Fibrilação cardíaca (incluindo auricular), Insuficiência cardíaca (incluindo ventrículo direito e esquerdo)*, Arritmia*, Taquicardia*, Palpitações, Angina de peito, Pericardite (incluindo efusão pericardíaca)*, Cardiomiopatia*, Disfunção ventricular*, Bradicardia Raros Flutter auricular, Enfarte do miocárdio*, Bloqueio auriculoventricular*, Doença cardiovascular (incluindo choque cardiogénico), Torsade de pointes, Angina instável, Perturbação das válvulas cardíacas*, Insuficiência arterial coronária, Paragem sinusal Vasculopatias Frequentes Hipotensão*, Hipotensão ortostática, Hipertensão* Pouco frequentes Acidente vascular cerebral # , Trombose venosa profunda*, Hemorragia*, Tromboflebite (incluindo superficial), Colapso circulatório (incluindo choque hipovolémico), Flebite, Rubor*, Hematoma (incluindo perirrenal)*, Diminuição da circulação periférica*, Vasculite, Hiperémia (incluindo ocular)* Raros Embolia periférica, linfedema, Palidez, Eritromelalgia, Vasodilatação, Descoloração venosa, Insuficiência venosa Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes Dispneia*, Epistaxis, Infeção do trato respiratório superior e inferior*, Tosse* Pouco frequentes Embolia pulmonar, Derrame pleural, Edema pulmonar (incluindo agudo), Hemorragia alveolar pulmonar , Broncoespasmo, Doença pulmonar obstrutiva crónica*, Hipoxemia*, Congestão do trato respiratório*, Hipoxia, Pleuresia*, Soluços, Rinorreia, Disfonia, Sibilos Raros Falência respiratória, Síndrome de dificuldade respiratória aguda, Apneia, Pneumotórax, Atelectasia, Hipertensão pulmonar, Hemoptise, Hiperventilação, Ortopneia, Pneumonite, Alcalose respiratória, Taquipneia, Fibrose pulmonar, Perturbação brônquica*, Hipocapnia*, Doença pulmonar intersticial, Infiltração pulmonar, Sensação de aperto na garganta, Garganta seca, Aumento da secreção das vias aéreas superiores, Garganta irritada, Síndrome de tosse das vias aéreas superiores Doenças gastrointestinais Muito frequentes Sintomas associados a náuseas e vómitos*, Diarreia*, Obstipação Frequentes Hemorragia gastrointestinal (incluindo da mucosa)*, Dispepsia, Estomatite*, Distensão abdominal, Dor orofaríngea*, Dor abdominal (incluindo dor gastrointestinal e esplénica) *, Afeções orais*, Flatulência Pouco frequentes Pancreatite (incluindo crónica) *, Hematemese, Lábios inchados*, Obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução do intestino delgado, ileos)*, Desconforto abdominal, Ulceração oral*, Enterite*, Gastrite*, Hemorragia gengival, Refluxo gastroesofágico*, Colite (incluindo clostridium difficile)*, Colite isquémica , Inflamação gastrointestinal*, Disfagia, Síndrome do cólon irritável, Doença gastrointestinal NE, Língua saburrosa, Perturbações da motilidade intestinal*, Perturbações da glândula salivar* Raros Pancreatite aguda, Peritonite*, Edema da língua*, Ascite, Esofagite, Queilite, Incontinência fecal, Atonia do esfíncter anal, Fecaloma*, Ulceração e perturbação gastrointestinal*, Hipertrofia gengival, Megacólon, Secreção retal, Vesiculação orofaríngea*, Dor nos lábios, Periodontite, Fissura anal, Alteração dos hábitos intestinais, Proctalgia, Fezes anormais 18 Afeções hepatobiliares Frequentes Enzimas hepáticas anormais* Pouco frequentes Hepatotoxicidade (incluindo afeções hepáticas), Hepatite*, Colestase Raros Falência hepática, Hepatomegalia, Síndrome Budd-Chiari, Hepatite por citomegalovírus, Hemorragia hepática, Colelitíase Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes Erupção cutânea*, Prurido*, Eritema, Pele seca Pouco frequentes Eritema multiforme, Urticária, Dermatose neutrofílica aguda febril, Erupção cutânea tóxica, Necrólise epidérmica tóxica , Síndrome de Stevens-Johnson , Dermatite*, Alterações no cabelo*, Petéquias, Equimose, Lesão cutânea, Púrpura, Massa cutânea*, Psoríase, Hiperidrose, Sudorese noturna, Úlcera em decúbito , Acne*, Vesículas*, Alterações na pigmentação* Raros Reação cutânea, Infiltração linfocítica de Jessner, Síndrome de Eritrodisestesia Palmo-Plantar, Hemorragia subcutânea, Livedo reticular, Enduração cutânea, Pápulas, Reações de fotosensibilidade, Seborreia, Suores frios, Afeções cutâneas NE, Eritrose, Úlcera cutânea, Alterações nas unhas Afeções musculoesquelétic as e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes Dor musculoesquelética* Frequentes Espasmos musculares*, Dores nas extremidades, Fraqueza muscular Pouco frequentes Espasmos musculares, Edema articular, Artrite*, Rigidez nas articulações, Miopatias*, Sensação de peso Raros Rabdomiolise, Síndrome da articulação temporomandibular, Fistula, Derrame articular, Dor no maxilar inferior, Afeções ósseas, Infeções e inflamações musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo*, Quisto sinovial Doenças renais e urinárias Frequentes Compromisso renal* Pouco frequentes Insuficiência renal aguda, Insuficiência renal crónica*, Infeção do trato urinário*, Sinais e sintomas do trato urinário*, Hematúria*, Retenção urinária, Distúrbios na micção*, Proteinúria, Azotémia, Oligúria*, Polaquiúria Raros Irritação da bexiga Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes Hemorragia vaginal, Dor genital*, Disfunção eréctil Raros Perturbação testicular*, Prostatite, Doenças da mama nas mulheres, Sensibilidade epididimal, Epididimite, Dor pélvica, Ulceração vulvar Afeções congénitas, familiares e genéticas Raros Aplasia, Malformações gastrointestinais, Ictiose Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes Pirexia*, Fadiga, Astenia Frequentes Edema (incluindo periférico), Calafrios, Dor*, Mal-estar* Pouco frequentes Deterioração da saúde física geral*, Edema da face*, Reação no local da injeção*, Alterações nas mucosas*, Dor no peito, Alterações na marcha, Sensação de frio, Extravasamento*, Complicações relacionadas com catéter*, Sensação de sede*, Desconforto no peito, Sensação de alterações na temperatura corporal*, Dor no local da injeção* Raros Morte (incluindo súbita), Falência multiorgânica, Hemorragia no local da injeção*, Hérnia (incluindo no hiato)*, Cicatrização deficiente*, Inflamação, Flebite no local da injeção*, Sensibilidade, Úlcera, Irritabilidade, Dor no peito não cardíaca, dor no local do catéter, Sensação de corpo estranho 19 Exames complementares de diagnóstico Frequentes Diminuição do peso Pouco frequentes Hiperbilirrubinémia*, Alteração das análises proteícas*, Aumento de peso, Alteração dos testes sanguíneos*, Aumento da proteína C reativa Raros Alteração dos gases sanguíneos*, Anormalias no electrocardiograma (incluindo prolongamento QT)*, Razão Internacional Normalizada (INR) anormal*, Diminuição do pH gástrico, Aumento da agregação plaquetária, Aumento da troponina I, Identificação e serologia viral*, Alteração da análise à urina* Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Pouco frequentes Queda, Contusão Raros Reação à transfusão, Calafrios*, Fraturas*, Lesões na face, Lesões nas articulações*, Queimaduras, Laceração, Dor relacionada com o procedimento, Lesões por radiações* Procedimentos cirúrgicos e médicos Raros Ativação dos macrófagos NE = Não especificadas * Agrupamento de mais de um termo preferido MedDRA. # Reações adversas pós-comercialização independentemente da indicação. Linfoma de Células do Manto (LCM) O perfil de segurança de VELCADE em 240 doentes com LCM tratados com VELCADE a 1,3 mg/m2 em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona (VcR-CAP), em comparação com 242 doentes tratados com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona (R-CHOP) foi relativamente consistente ao observado em doentes com mieloma múltiplo, em que as principais diferenças estão descritas abaixo. As reações adversas adicionais identificadas com a utilização da terapêutica de associação (VcR-CAP) foram a infeção hepatite B (< 1%) e isquémia do miocárdio (1,3%). As incidências semelhantes desses eventos em ambos os braços de tratamento, indicou que estas reações adversas medicamentosas não são atribuíveis a VELCADE isoladamente. As diferenças notáveis na população de doentes com LCM, em comparação com os doentes nos estudos de mieloma múltiplo, foram uma incidência ≥ 5% de reações adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensorial periférica, hipertensão, febre, pneumonia, estomatite e alterações no cabelo. As reações adversas medicamentosas identificadas como aquelas com uma incidência ≥ 1%, similar ou maior incidência no braço de VcR-CAP e com pelo menos uma relação causal possível ou provável com os componentes do braço de VcR-CAP, estão listadas abaixo no Quadro 8. Também estão incluídas reações adversas identificadas no braço de VcR-CAP que foram consideradas pelos investigadores tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com VELCADE, com base em dados históricos dos estudos do mieloma múltiplo. As reações adversas estão listadas abaixo por classe de sistemas de órgãos e agrupadas por frequência. As frequências estão definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. O Quadro 8 foi desenvolvido utilizando a versão 16 da base de dados MedDRA. Foram também incluídas as reações adversas pós-comercialização não observadas em ensaios clínicos. 20 Quadro 8: Reações adversas em doentes com Linfoma de Células do Manto tratados com VcR-CAP em ensaio clínico Classes de sistemas de órgãos Incidência Reações adversas Infeções e infestações Muito frequentes Pneumonia* Frequentes Sepsis (incluindo choque séptico)*, Herpes zóster (incluindo disseminado e oftálmico), infeção pelo Vírus Herpes*, Infeções bacterianas, Infeção do trato respiratório inferior/superior*, Infeção fúngica*, Herpes Simplex* Pouco frequentes Hepatite B, Infeção*, Broncopneumonia Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes Trombocitopenia*, Neutropenia febril, Neutropenia*, Leucopenia*, Anemia*, Linfopenia* Pouco frequentes Pancitopenia* Doenças do sistema imunitário Frequentes Hipersensibilidade* Pouco frequentes Reação anafilática Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes Diminuição do apetite Frequentes Hipocaliemia*, Valores anormais de glicemia*, Hiponatremia*, Diabetes mellitus*, Retenção de fluidos Pouco frequentes Síndrome de lise tumoral Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes Perturbações e distúrbios do sono* Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Neuropatia sensorial periférica, Disestesia*, Neuralgia* Frequentes Neuropatia*, Neuropatia motora*, Perda de consciência (incluindo síncope), Encefelopatia*, Neuropatia sensoriomotora periférica, Tonturas*, Disgeusia*, Neuropatia autonómica Pouco frequentes Desequilíbrio do sistema nervoso autónomo Afeções oculares Frequentes Visão anormal* Afeções do ouvido e do labirinto Frequentes Disacusia (incluindo zumbidos)* Pouco frequentes Vertigens*, Insuficiência auditiva (até à e incluindo surdez) Cardiopatias Frequentes Fibrilhação cardíaca (incluindo auricular), Arritmia*, Insuficiência cardíaca (incluindo ventrículo direito e esquerdo)*, Isquémia do miocárdio, Disfunção ventricular* Pouco frequentes Doença cardiovascular (incluindo choque cardiogénico) Vasculopatias Frequentes Hipertensão*, Hipotensão*, Hipotensão ortostática Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes Dispneia*, Tosse*, Soluços Pouco frequentes Síndrome de desconforto respiratório agudo, Embolia pulmonar, Pneumonia, Hipertensão pulmonar, Edema pulmonar (incluindo agudo) 21 Doenças gastrointestinais Muito frequentes Sintomas associados a náuseas e vómitos, Diarreia*, Estomatite*, Obstipação Frequentes Hemorragia gastrointestinal (incluindo da mucosa)*, Distensão abdominal, Dispepsia, Dor orofaríngea*, Gastrite*, Ulceração oral*, Desconforto abdominal, Disfagia, Inflamação gastrointestinal*, Dor abdominal (incluindo dor gastrointestinal e esplénica)*, Afeções orais* Pouco frequentes Colite (incluindo clostridium difficile)* Afeções hepatobiliares Frequentes Hepatotoxicidade (incluindo afeções hepáticas) Pouco frequentes Falência hepática Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes Alterações no cabelo* Frequentes Prurido*, Dermatite*, Erupção cutânea* Afeções musculoesquelétic as e dos tecidos conjuntivos Frequentes Espasmos musculares*, Dor musculoesquelética*, Dores nas extremidades Doenças renais e urinárias Frequentes Infeção do trato urinário* Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes Pirexia*, Fadiga, Astenia Frequentes Edema (incluindo periférico), Calafrios, Reação no local da injeção*, Mal-estar* Exames complementares de diagnóstico Frequentes Hiperbilirrubinémia*, Alteração das análises proteícas*, Aumento de peso, Diminuição do peso * Agrupamento de mais de um termo preferido MedDRA. Descrição de reações adversas selecionadas Reativação do vírus herpes zóster Mieloma múltiplo A profilaxia antiviral foi administrada a 26% dos doentes, no braço Vc+M+P. A incidência do vírus herpes zóster entre os doentes do grupo de tratamento Vc+M+P foi de 17% nos doentes não expostos a profilaxia antiviral e de 3% nos doentes expostos a profilaxia antiviral. Linfoma de células do manto Foi administrada profilaxia antiviral a 137 de 240 doentes (57%) do braço VcR-CAP. A incidência de herpes zóster entre os doentes do braço de VcR-CAP foi de 10,7% para os doentes em que não foi administrada profilaxia antiviral, em comparação com 3,6% para os doentes em que foi administrada profilaxia antiviral (ver secção 4.4). Reativação e infeção pelo vírus da hepatite B (VHB) Linfoma de células do manto Ocorreu infeção pelo VHB com resultados fatais em 0,8% (n = 2) dos doentes no grupo de tratamento sem VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona; R-CHOP) e em 0,4% (n = 1) dos doentes que receberam VELCADE em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (VcR-PAC). A incidência global de infeções de hepatite B foi semelhante nos doentes tratados com VcR-CAP ou com R-CHOP (0,8% vs 1,2%, respetivamente). Neuropatia periférica em regimes de associação Mieloma Múltiplo Nos ensaios em que VELCADE foi administrado como tratamento de indução em associação com dexametasona (estudo IFM-2005-01), e com dexametasona-talidomida (estudo MMY-3010), a incidência de neuropatia periférica nos regimes de associação é apresentada no quadro abaixo: 22 Quadro 9: Incidência de neuropatia periférica durante o tratamento de indução por toxicidade e descontinuação do tratamento devido a neuropatia periférica IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (N = 239) VcDx (N = 239) TDx (N = 126) VcTDx (N = 130) Incidência de NP (%) Todos os graus de NP 3 15 12 45 ≥ Grau 2 NP 1 10 2 31 ≥ Grau 3 NP < 1 5 0 5 Descontinuação devido a NP (%) < 1 2 1 5 VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VcDx = VELCADE, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; NP = neuropatia periférica Nota: A neuropatia periférica inclui os termos preferidos: neuropatia periférica, neuropatia periférica motora, neuropatia periférica sensorial e polineuropatia. Linfoma de Céulas do Manto No estudo LYM-3002, em que VELCADE foi administrado com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (R-CAP), a incidência de neuropatia periférica nos regimes de associação é apresentada no quadro abaixo: Quadro 10: Incidência de neuropatia periférica no estudo LYM-3002 por toxicidade e descontinuação do tratamento devido a neuropatia periférica VcR-CAP (N = 240) R-CHOP (N = 242) Incidência de NP (%) Todos os graus de NP 30 29 ≥ Grau 2 NP 18 9 ≥ Grau 3 NP 8 4 Descontinuação devido a NP (%) 2 < 1 VcR-CAP = VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, e prednisona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, e prednisona; NP = neuropatia periférica Nota: A neuropatia periférica inclui os termos preferidos: neuropatia periférica, neuropatia periférica motora, neuropatia periférica sensorial e polineuropatia. Doentes idosos com LCM 42,9% e 10,4% dos doentes no braço VcR-CAP estavam na faixa de 65-74 anos e ≥ 75 anos de idade, respetivamente. Apesar de nos doentes com idade ≥ 75 anos tanto VcR-CAP e R-CHOP terem sido menos tolerados, a taxa de acontecimentos adversos graves no grupo de VcR-CAP foi de 68%, em comparação com 42% no grupo de R-CHOP. Retratamento de doentes com mieloma múltiplo em recaída Num estudo em que o retratamento de VELCADE foi administrado em 130 doentes com mieloma múltiplo em recaída, que tiveram pelo menos uma resposta parcial a um regime prévio contendo VELCADE, os acontecimentos adversos de qualquer grau mais frequente, que ocorreram, em pelo menos 25% dos doentes foram trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarreia (35%) e obstipação (28%). A neuropatia periférica de qualquer grau e a neuropatia periférica de grau ≥ 3 foram observadas em 40% e 8,5% dos doentes, respetivamente. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. 23 4.9 Sobredosagem Em doentes, a sobredosagem correspondendo a mais do dobro da dose recomendada tem sido associada ao aparecimento agudo de hipotensão sintomática e trombocitopenia que pode resultar em morte. Para os estudos farmacológicos de segurança cardiovascular pré-clínica, ver secção 5.3. Não é conhecido nenhum antídoto específico para a sobredosagem com bortezomib. No caso de sobredosagem, os sinais vitais dos doentes devem ser monitorizados e devem ser presta