Upelior 0,9 Mg/ml Sol Inj Ct 60 Amp Vd Trans X 1 Ml

Laboratório: Novartis

Sob Consulta

VALOR SEM IMPOSTO

Descrição

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UPELIOR®
diaspartato de pasireotida
APRESENTAÇÕES
Solução injetável
Upelior 0,3 mg/1 mL - embalagens contendo 60 ampolas de 1 mL.
Upelior 0,6 mg/1 mL - embalagens contendo 60 ampolas de 1 mL.
Upelior 0,9 mg/1 mL - embalagens contendo 60 ampolas de 1 mL.
VIA SUBCUTÂNEA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada ampola com 1 mL de solução injetável de Upelior® 0,3 mg contém 0,3762 mg de diaspartato de
pasireotida (equivalente a 0,3 mg de pasireotida base).
Cada ampola com 1 mL de solução injetável de Upelior® 0,6 mg contém 0,7524 mg de diaspartato de
pasireotida (equivalente a 0,6 mg de pasireotida base).
Cada ampola com 1 mL de solução injetável de Upelior® 0,9 mg contém 1,1286 mg de diaspartato de
pasireotida (equivalente a 0,9 mg de pasireotida base).
Excipientes: manitol, ácido tartárico, hidróxido de sódio, água para injetáveis.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DA SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Upelior® é um análogo da somatostatina indicado para o tratamento de pacientes adultos com Doença de
Cushing, nos quais a cirurgia hipofisária não é uma opção ou não foi curativa.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA1,2,3
Um estudo de Fase III, multicêntrico e randomizado foi conduzido para avaliar a segurança e a eficácia de
diferentes doses de Upelior® em um período de tratamento de doze meses com pacientes com Doença de
Cushing persistente ou recorrente para os quais a cirurgia não era indicada ou que recusaram a cirurgia.
O estudo incluiu 162 pacientes com cortisol livre urinário basal >1,5 x LSN – limite superior da normalidade
que foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber uma dose de 0,6 mg 2x/dia s.c. ou 0,9 mg
2x/dia s.c. de Upelior®. Após três meses de tratamento, os pacientes que tinham média de cortisol livre
urinário de 24 horas ≤ 2x LSN e abaixo ou igual aos seus valores basais, continuaram o tratamento cego na
dose randomizada até o 6° mês. Os pacientes que não satisfizeram esses critérios tiveram seu tratamento
revelado e a dose foi aumentada em 0,3 mg 2x/dia. Após os 6 meses iniciais do estudo, os pacientes entraram
em um período de tratamento adicional de 6 meses com rótulo aberto. Caso a resposta não fosse alcançada
em 6 meses ou não fosse mantida durante o período de tratamento aberto, a dosagem podia ser aumentada em
0,3 mg s.c. 2x/dia. A dose máxima administrada aos pacientes foi de 1,2 mg s.c. 2x/dia. A dose podia ser
diminuída em reduções de 0,3 mg 2x/dia a qualquer momento durante o estudo em caso de intolerância.
O critério primário de eficácia foi a proporção de pacientes em cada braço que alcançaram normalização do
cortisol livre urinário médio de 24 horas (cortisol livre urinário ≤ LSN) após 6 meses de tratamento e que não
sofreram elevação da dose (com relação à dose randomizada) durante este período. Critérios secundários
incluíram, entre outros, alterações com relação aos valores iniciais antes do início do tratamento: cortisol livre
urinário de 24 horas, ACTH plasmático, níveis de cortisol sérico, sinais e sintomas da Doença de Cushing e
qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) conforme medida pelo Cushing QoL4. Todas as análises
foram conduzidas com base nos grupos de dose randomizada.
Os dados demográficos basais foram bem equilibrados entre os dois grupos e consistentes com a
epidemiologia da doença. A idade média dos pacientes foi de aproximadamente 40 anos, com uma
predominância de mulheres (77,8%). A maioria dos pacientes tinha Doença de Cushing persistente ou
VPS5 = Upelior_Bula_ Profissional
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reincidente (83,3%) e poucos pacientes (≤ 5%) de ambos os grupos de tratamento tinham recebido irradiação
prévia na hipófise.
As características basais foram equilibradas entre os dois grupos randomizados, exceto por marcantes
diferenças no valor médio do cortisol livre urinário de 24 horas basal (1.156 nmol/24 hs para o grupo de 0,6
mg 2x/dia e 781 nmol/24 hs para o grupo de 0,9 mg 2x/dia); faixa normal de 30 a 145 nmol/24 hs.
Resultados
No 6° mês, a normalização dos níveis de cortisol livre urinário médios foi observada em 14,6% (IC 95% 7,0
a 22,3) e 26,3% (IC 95% 16,6 a 35,9) dos pacientes randomizados para pasireotida 0,6 mg 2x/dia e 0,9 mg
2x/dia, respectivamente. O estudo alcançou o objetivo primário de eficácia para o grupo de 0,9 mg 2x/dia,
uma vez que o limite inferior para um Intervalo de Confiança de 95% é maior do que o limite préespecificado
de 15%. A resposta no braço de dose de 0,9 mg pareceu ser maior no caso de pacientes com
média de cortisol livre urinário basal mais baixo (Tabela 1). A maioria dos que apresentaram resposta
(55,6%) no 6° mês também o fizeram no 12° mês. A taxa de respostas no 12° mês foi comparável com a do
6° mês, com 13,4% e 25,0% no grupo de 0,6 mg 2x/dia e 0,9 mg 2x/dia, respectivamente.
Tabela 1 Taxa de resposta no 6° mês dividida por grupo de dose e de acordo com o cortisol livre
urinário basal médio - análise de eficácia primária
pasireotida pasireotida
0,6 mg 2x/dia 0,9 mg 2x/dia
Categoria de cortisol livre urinário basal médio
n/N (%)
CI 95%
n/N (%)
CI 95%
> LSN a ≤ 2 x LSN 1/12 (8,3) 7/14 (50,0)
(0,0, 24,0) (23,8, 76,2)
> 2 x LSN a ≤ 5 x LSN 7/26 (26,9) 10/40 (25,0)
(9,9, 44,0) (11,6, 38,4)
> 5 x LSN a ≤ 10 x LSN 3/28 (10,7) 1/13 (7,7)
(0,0, 22,2) (0,0, 22,2)
> 10 x LSN 1/11 (9,1) 0/9 (0,0)
(0,0, 26,1) N/A
Indisponível* 0/5 (0,0) 3/4 (75,0)
N/A (32,6, 100,0)
* Pacientes com menos do que as três amostras de CLU necessárias no basal para o cálculo de cortisol livre
urinário médio.
Uma análise de eficácia de apoio foi conduzida na qual os pacientes foram classificados novamente em 3
categorias de resposta independentemente da elevação da titulação no 3° mês: controlados (cortisol livre
urinário ≤ 1,0 x LSN), parcialmente controlados (cortisol livre urinário >1,0 x LSN mas com redução de
cortisol livre urinário ≥ 50% em comparação com os valores basais) ou não controlados (todos os outros
pacientes). As taxas de resposta para aqueles considerados controlados e parcialmente controlados no 6°mês
constituíram 34% e 41% (0,6 mg 2x/dia e 0,9 mg 2x/dia, respectivamente) (Tabela 2). Os pacientes que não
evidenciavam controle tanto no 1° mês quanto no 2° mês tinham probabilidade de 90% de permanecer sem
controle no 6° mês ou no 12° mês.
Tabela 2 Taxas de resposta no 6° mês de acordo com o grupo - análise de eficácia de suporte
Categoria de resposta pasireotida 0,6 mg 2x/dia
(N=82)
n (%)
pasireotida 0,9 mg 2x/dia
(N=80)
n (%)
Controlados 13 (15,9%) 23 (28,8%)
Parcialmente controlados 15 (18,3%) 10 (12,5%)
Não controlados 54 (66%) 47 (59%)
VPS5 = Upelior_Bula_ Profissional
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Em ambos os grupos de dose, o Upelior® resultou em uma redução rápida e robusta do cortisol livre urinário
médio após o 1° mês de tratamento o qual foi mantido com o tempo (Figura 1). Reduções e elevações da dose
pareceram ter efeito mínimo sobre a resposta do cortisol livre urinário, ainda que alguns pacientes tenham
experimentado maior redução dos níveis de cortisol livre urinário com a titulação da dose.
Figura 1 Média de Cortisol urinário médio (±DP) (nmol/24 hs) nos pontos temporais até o 12°
mês por grupo
Observação: os pacientes foram randomizados para o Upelior® 0,6 mg ou 0,9 mg. Pelo menos 3 amostras de
cortisol livre urinário de 24 horas contribuíram para os resultados da média dos pacientes nos meses 0
(referência basal), 3, 6 e 12. Pelo menos 2 amostras de cortisol livre urinário de 24 horas contribuíram para os
resultados médios nos outros pontos temporais. A linha de referência é o limite superior da normalidade para
o cortisol livre urinário, que é de 145 nmol/24 h. (+/- erros-padrão são exibidos).
Reduções robustas também foram demonstradas pelo percentual geral de alteração nos níveis de cortisol livre
urinário médios e medianos nos 6° mês e no 12° mês em comparação com os valores basais (Tabela 3).
Reduções do cortisol sérico médio e dos níveis de ACTH plasmático também foram observadas em cada
ponto temporal para cada grupo.
Tabela 3 Alteração percentual dos níveis de cortisol livre urinário médios e medianos por grupo
no 6° mês e no 12° mês em comparação com os valores basais
pasireotida 0,6 mg 2x/dia
% alteração (n)
pasireotida 0,9 mg 2x/dia
% alteração (n)
Alteração média do CLU
(% da referência basal)
Mês 6
-27,5* (52) -48,4 (51)
Mês 12 -41,3 (37) -54,5 (35)
Alteração mediana do
CLU
(% da referência basal)
Mês 6 -47,9 (52) -47,9 (51)
Mês 12 -67,6 (37) -62,4 (35)
VPS5 = Upelior_Bula_ Profissional
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* Inclui um paciente com resultados significativamente atípicos que teve uma alteração percentual em relação
à linha de base de +542,2%.
No geral, no mês 6, houve mudanças favoráveis em praticamente todos os sinais e sintomas estudados
associados à Doença de Cushing (isto é, pressão sanguínea sistólica sentado, pressão sanguínea diastólica
sentado, IMC, circunferência da cintura, colesterol total, escore da depressão de Beck, escore do hirsutismo
de Ferriman-Galway e % da composição corporal-gordura localizada) em ambos os grupos. As reduções
gerais desses parâmetros tendem a ser maiores nos pacientes que tiveram normalização dos níveis de cortisol
livre urinário. Tendências similares foram observadas no 12°mês, com redução dos triglicerídeos séricos
também nesse ponto temporal. Nenhuma alteração da densidade mineral óssea foi observada.
O rubor facial melhorou em 36,7% (18/49) e 59,6% (28/47) dos pacientes tratados com 0,6 e 0,9 mg 2x/dia,
respectivamente. Mais de um terço dos pacientes de ambos os grupos de tratamento também demonstrou
melhoria do acúmulo de gordura supraclavicular e dorsal. Efeitos similares foram registrados na consulta do
12° mês.
Os escores médios e globais médios no Cushing QoL foram similares para os dois grupos na primeira
consulta. Na consulta do 3° mês, os pacientes de ambos os grupos relataram elevações dos escores, indicando
melhora da QVRS relatada pelo paciente. No 6° mês, as melhorias medianas em relação à primeira consulta
foram de 13,2% e 30% nos grupos de 0,6 e 0,9 mg 2x/dia, respectivamente. No 12° mês, as melhorias
medianas em relação a primeira consulta foram de 26% e 20,6% nos grupos de 0,6 e 0,9 mg 2x/dia,
respectivamente.
Referências bibliográficas
1. 2.5 Clinical Overview - Cushing’s Disease. Novartis Pharma AG. Aug 2010. [2]
2. Study CSOM230B2305 - A randomised, double-blind study to assess the safety and efficacy of different
dose levels of Pasireotide (SOM230) s.c. over a 6 month treatment period in patients with de novo, persistent
or recurrent Cushing’s disease. [8]
3. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy - Cushing’s disease. Novartis Pharma AG. Aug 2010. [32]
4. [Webb SM, Badia X, Barahona MJ et al (2008)] Evaluation of health-related quality of life in patients with
Cushing's syndrome with a new questionnaire. Eur J Endocrinol; 158(5):623-30. [33]
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico
Somatostatina e análogos, H01CB05.
Mecanismo de ação
A pasireotida é um novo ciclohexapeptídeo injetável análogo da somatostatina. Assim como os hormônios
peptídicos naturais, a somatostatina-14 e a somatostatina-28 (também conhecidos como Fator de Inibição da
Liberação da Somatotropina [SRIF]) e outros análogos da somatostatina, a pasireotida exerce sua atividade
farmacológica via ligação aos receptores da somatostatina (SSTR). Cinco subtipos de receptores da
somatostatina humana são conhecidos: SSTR 1, 2, 3, 4 e 5. Esses subtipos de receptores são expressos em
diferentes tecidos sob condições fisiológicas normais. Os análogos da somatostatina se ligam com potências
diferentes a receptores SSTR (Tabela 4). A pasireotida se liga com alta afinidade a quatro dos cinco SSTRs.
Tabela 4 Afinidades de ligação da somatostatina (SRIF-14), da pasireotida, da octreotida e da
lanreotida a cinco subtipos de receptores humanos SSTR (SSTR 1-5)
Composto SSTR 1 SSTR 2 SSTR 3 SSTR 4 SSTR 5
somatostatina
(SRIF-14)
0,93±0,12 0,15±0,02 0,56±0,17 1,5±0,4 0,29±0,04
pasireotida 9,3±0,1 1,0±0,1 1,5±0,3 > 100 0,16±0,01
VPS5 = Upelior_Bula_ Profissional
5
octreotida 280±80 0,38±0,08 7,1±1,4 > 1000 6,3±1,0
lanreotida 180±20 0,54±0,08 14±9 230±40 17±5
Os resultados são valores de média ± DPM de IC50 expressados como nmol/L (nM).
Farmacodinâmica
Os receptores da somatostatina são expressos em muitos tecidos, especialmente em tumores neuroendócrinos
nos quais hormônios são secretados em excesso, incluindo o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) na
Doença de Cushing. Devido ao seu amplo perfil de ligação aos receptores da somatostatina, a pasireotida tem
o potencial de tratar doenças caracterizadas pela expressão desses receptores nos tecidos-alvo.
Estudos in vitro mostraram que células tumorais corticotróficas de pacientes com Doença de Cushing
apresentam altos níveis de SSTR 5, enquanto os outros subtipos de receptores ou não são expressos ou são
expressos em um nível mais baixo. A pasireotida se liga aos receptores SSTR dos corticotrofos de adenomas
produtores de ACTH e os ativa, resultando em inibição da secreção de ACTH. A alta afinidade da pasireotida
para quatro dos cinco SSTR, especialmente ao SSTR 5 (vide Tabela 4), proporciona a base para que o
tratamento com a pasireotida seja eficaz para pacientes com Doença de Cushing.
Metabolismo da glicose
Em um estudo duplo-cego randomizado realizado em voluntários sadios para estudar o mecanismo do
desenvolvimento da hiperglicemia após administração da pasireotida (Upelior® s.c). em doses de 600 e 900
microgramas 2x/dia observou-se reduções significativas na secreção de insulina, bem como das incretinas (ou
seja, pepetídeo semelhante ao glucagon do tipo 1 [GLP-1] e polipeptídeos insulinotrópicos dependentes da
glicose [GIP]) . A pasireotida não afetou a sensibilidade à insulina. Em outro estudo randomizado realizado
em voluntários sadios, os efeitos da pasireotida na glicose sanguínea foram investigados através da
comparação entre as administrações de Upelior® s.c. 600 microgramas 2x/dia em monoterapia e com a
coadministração de um medicamento anti-hiperglicêmico (metformina, nateglinida, vildagliptina ou
liraglutida, respectivamente. A insulina não foi estudada) ao longo de um período de 7 dias. Nesse estudo, a
terapia com incretinomiméticos (agonistas GLP-1 e inibidores DDP-IV) foi mais eficaz no tratamento da
hiperglicemia associada a pasireotida em voluntários sadios.
Eletrofisiologia cardíaca
O efeito da pasireotida (administrada como Upelior® s.c.) sobre o intervalo QT foi avaliado em dois estudos
desenhados para avaliação do QT, aberto, controlados e cruzados. No primeiro estudo que investigou uma
dose de 1950 μg administrada 2x/dia, a alteração média máxima de QTcF com subtração do placebo com
relação à referência basal (QTcI) foi de 17,5 ms (IC 90%: 15,53; 19,38). No segundo estudo, que
investigou doses de 600 μg e 1950 μg 2x/dia, as alterações médias máximas do QTcF com subtração do
placebo com relação às referências basais (QTcI) foram de 13,19 ms (IC 90%: 11,38; 15,01) e 16,12 ms
(IC 90%: 14,30; 17,95 ms), respectivamente. Em ambos os estudos a alteração média máxima com subtração
do placebo com relação à referência basal, ocorreu após 2 horas da dose. Ambas as doses de Upelior®
reduziram a frequência cardíaca com uma diferença máxima em relação ao placebo observada em 1 hora para
a dose de 600 μg 2x/dia (-10,39 bpm) e a 0,5 hora para a dose de 1950 μg 2x/dia (-14,91 bpm). Nenhum
episódio de torsade de pointes foi observado (vide “Advertências e precauções”).
O aumento do intervalo QT com a administração de pasireotida não é mediado por um efeito sobre o canal de
potássio hERG. Restituição cardíaca, a capacidade do coração para se recuperar a partir de cada batida
anterior, foi medida em contínuos ECGs de 24 horas para determinar o efeito da pasireotida na
vulnerabilidade arrítmica. A pasireotida melhorou significativamente todos os parâmetros de restituição, na
presença de prolongamento do intervalo QT, indicando que o prolongamento do intervalo QT mediado pela
pasireotida pode não estar associado a um aumento do risco de pró-arritmia. Além disso, a análise
morfológica quantitativa da onda T não mostrou alterações indicativas de heterogeneidade espacial que
comprometesse a repolarização cardíaca durante o tratamento com a pasireotida.
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Farmacocinética
Em voluntários sadios, a pasireotida demonstra farmacocinética aproximadamente linear para um intervalo
que variou de 0,0025 a 1,5 mg em dose única. Em pacientes com Doença de Cushing, a pasireotida
demonstra uma relação dose-exposição linear em um intervalo de dose de 0,3 a 1,2 mg com doses 2x/dia.
- Absorção
Em voluntários sadios, a pasireotida s.c. é rapidamente absorvida e o pico de concentração plasmática é
alcançado em um Tmax de 0,25-0,5 horas. A Cmax e ASC são aproximadamente proporcionais à dose após a
administração tanto de uma dose única quanto de doses múltiplas.
Nenhum estudo foi conduzido para avaliar a biodisponibilidade da pasireotida em humanos. Com base nos
dados de biodisponibilidade absoluta de estudos pré-clínicos com ratos e macacos, prevê-se que a
biodisponibilidade absoluta da pasireotida s.c. seja completa em humanos.
É improvável que haja efeito de alimentos, uma vez que o Upelior® é administrado pela via parenteral.
- Distribuição
Em voluntários sadios, a pasireotida é amplamente distribuída com um aparente volume de distribuição
amplo (Vz/F >100 L). A distribuição entre o sangue e o plasma é independente da concentração e mostra que
a pasireotida se localiza principalmente no plasma (91%). A ligação às proteínas plasmáticas é moderada
(88%) e independente da concentração.
A pasireotida tem permeabilidade passiva baixa e tem probabilidade de ser um substrato de P-gp, mas esperase
que o impacto da P-gp sobre o ADME (absorção, distribuição, metabolismo, excreção) da pasireotida seja
baixo. Em doses terapêuticas, a pasireotida não é um substrato da BCRP (proteína de resistência ao câncer de
mama), do OCT1 (transportador 1 de cátions orgânicos) nem dos OATP (polipeptídeos transportadores de
ânions orgânicos) 1B1, 1B3 ou 2B1.
- Biotransformação/metabolismo
A pasireotida demonstrou alta estabilidade metabólica em microssomos do fígado e do rim humanos. Em
voluntários sadios, a pasireotida em sua forma inalterada é a forma predominantemente encontrada no
plasma, na urina e nas fezes.
- Eliminação
A pasireotida s.c. é eliminada principalmente pela via hepática (excreção biliar) com uma pequena
contribuição da via renal. No estudo do ADME humano com pasireotida s.c. administrada em dose única de
600 microgramas, 55,9 ± 6,63% da dose de radioatividade foi recuperada após os primeiros 10 dias após a
administração, incluindo 48,3 ± 8,16% da radioatividade nas fezes e 7,63 ± 2,03% na urina.
A eliminação (CL/F) da pasireotida em voluntários sadios e em pacientes com Doença de Cushing é de ~7,6
litros/h e ~3,8 litros/h, respectivamente.
- Farmacocinética no estado de equilíbrio
Após múltiplas doses s.c., a pasireotida demonstra farmacocinética linear e independente do tempo no
intervalo de dose de 0,05 a 0,6 mg 1x/dia em voluntários sadios, e 0,3 mg a 1,2 mg 2x/dia em pacientes com
Doença de Cushing. Com base na taxa de acúmulo ASC, a meia-vida efetiva (t1/2,eff) em voluntários sadios foi
de aproximadamente 12 horas (em média entre 10 e 13 horas para as doses de 0,05, 0,2 e 0,6 mg 1x/dia)
(vide “Posologia e modo de usar”).
Populações especiais
- Pacientes idosos
Descobriu-se que a idade é uma covariável na análise farmacocinética da população de pacientes com Doença
de Cushing. Redução da eliminação corporal total e elevação das exposições da farmacocinética foram vistas
com o aumento da idade. Em estudos na faixa etária de 18 a 73 anos, a área sob a curva no estado de
equilíbrio para um intervalo de dosagem de 12 horas (ASCss) varia de 86% a 110% da área para um paciente
típico de 41 anos. Esta variação é moderada e considerada de menor significância considerando a ampla faixa
de idade na qual o efeito foi observado.
VPS5 = Upelior_Bula_ Profissional
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Os dados referentes a pacientes com Doença de Cushing com mais de 65 anos de idade são limitados, mas
não sugerem nenhuma diferença clinicamente significativa na segurança e eficácia em relação a pacientes
mais jovens.
- Pacientes pediátricos
Nenhum estudo foi realizado com pacientes pediátricos.
- Pacientes com insuficiência renal
Estudos clínicos não foram realizados em pacientes com insuficiência renal. Contudo, a via renal contribui
pouco para a eliminação da pasireotida em humanos. Não se espera que a função renal afete de maneira
significativa os níveis de pasireotida circulante.
- Pacientes com insuficiência hepática
Em um estudo clínico em pacientes com função hepática comprometida (Child-Pugh A, B e C), pacientes
com comprometimento hepático moderado e grave (Child-Pugh B e C) apresentaram exposições
significativamente mais elevadas do que pacientes com função hepática normal. Com a correção de efeito de
covariáveis (idade, IMC e albumina), a ASCinf foi elevada em 60% e 79%, a Cmax se elevou em 67% e 69% e
a CL/F se reduziu em 37% e 44%, respectivamente, nos grupos de comprometimento moderado e grave em
relação ao grupo de controle.
- Demografia
Análise populacional da farmacocinética da pasireotida (administrada como Upelior® s.c.) sugerem que a raça
e o gênero não influenciam os parâmetros farmacocinéticos.
Descobriu-se que o peso corporal magro, que subtrai a gordura do peso corporal total estimado, é uma
covariável na análise farmacocinética da população dos pacientes com Doença de Cushing. Na faixa de peso
corporal magro estudada de 33 a 83 kg, prevê-se que a ASCs varia de 67% a 134% da do paciente típico de
49 kg (a faixa de peso corporal total correspondente foi de 43,0 a 175 kg, com uma média de 77,4 kg). Esta
variação é considerada moderada e de menor significado clínico.
Dados de segurança pré-clínicos
Os estudos de segurança pré-clínicos incluem farmacologia de segurança, toxicidade com doses repetidas,
genotoxicidade e potencial carcinogênico, toxicidade para a reprodução e desenvolvimento. A maioria dos
efeitos vistos nos estudos da toxicidade com doses repetidas foram reversíveis e atribuíveis à farmacologia da
pasireotida. Efeitos em estudos pré-clínicos foram observados nas exposições consideradas similares a, ou
além da exposição humana máxima.
Nos estudos da farmacologia de segurança, a pasireotida não teve efeitos adversos sobre a função respiratória
ou cardiovascular. Reduções da atividade geral e comportamental foram observadas em camundongos na
dose de 12 mg/kg, equivalente a aproximadamente 32 vezes a dose terapêutica máxima recomendada a
humanos com base na superfície corporal.
A pasireotida não foi genotóxica em uma bateria de ensaios in vitro (teste de mutação de Ames em
Salmonella e E coli. e teste de mutação em linfócitos periféricos humanos). A pasireotida não foi genotóxica
em um teste com medula óssea de ratos in vivo com doses de até 50 mg/kg, aproximadamente 250 vezes a
dose terapêutica máxima recomendada a humanos com base na superfície corporal, mg/m2.
Estudos da carcinogenicidade conduzidos em ratos e camundongos transgênicos não identificaram nenhum
potencial carcinogênico.
Em estudos de desenvolvimento embrio-fetal com ratos e coelhos, a pasireotida não foi teratogênica em doses
maternalmente tóxicas (respectivamente 10 e 5 mg/kg/dia), levando a exposições (ASC 0 a 24 horas)
respectivamente 145 e 40 vezes maiores do que a dose terapêutica máxima recomendada a humanos. A uma
razão de 10 mg/kg/dia em ratos, a frequência de reabsorções precoces/totais e membros com má rotação foi
elevada. A uma razão de 5 mg/kg/dia em coelhos, foram observados mais abortos, fetos com pesos menores e
variações esqueléticas. Fetos com peso reduzido e subsequente retardo da ossificação foram observados com
1 mg/kg/dia (6,5 vezes a dose terapêutica máxima recomendada a humanos). A pasireotida não apresentou
efeito sobre o parto em ratos que receberam até 10 mg/kg/dia (52 vezes a dose terapêutica máxima
VPS5 = Upelior_Bula_ Profissional
8
recomendada a humanos com base na superfície corporal, mg/m2) Os dados toxicológicos disponíveis em
animais mostraram a excreção da pasireotida no leite. O retardo do crescimento fisiológico, atribuído à
inibição do GH, foi observado com 2 mg/kg/dia (10 vezes a dose terapêutica máxima recomendada a
humanos com base na superfície corporal, mg/m2) durante um estudo pré e pós-natal em ratos. Após o
desmame, os ganhos de peso corporal nos filhotes de ratos expostos a pasireotida foram comparáveis aos dos
controles, mostrando reversibilidade. A pasireotida não afetou a fertilidade em ratos do sexo masculino em
doses de até 10 mg/kg/dia (uma dose 52 vezes maior do que a dose terapêutica máxima recomendada a
humanos com base na superfície corporal, mg/m2). Nas ratas, como esperado pela farmacologia da
pasireotida, a fertilidade foi reduzida em doses diárias de 0,1 mg/kg/dia (0,6 vezes a dose terapêutica máxima
recomendada a humanos com base na superfície corporal, mg/m2), conforme demonstrado por números
reduzidos de corpos lúteos e locais de implantação. Ciclos anormais ou aciclicidade foram observados com 1
mg/kg/dia (administração 5 vezes maior do que a dose terapêutica máxima recomendada a humanos com base
na superficie corporal, mg/m2).
4. CONTRAINDICAÇÕES
Insuficiência hepática grave (Child Pugh C).
Hipersensibilidade a pasireotida ou a qualquer outro componente da fórmula.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Hipocortisolismo
O tratamento com Upelior® leva a uma rápida supressão da secreção de ACTH (hormônio
adrenocorticotrófico) em pacientes com Doença de Cushing. Como qualquer outra terapia bem-sucedida
direcionada à hipófise, a rápida e completa ou quase completa supressão do ACTH pode levar a uma redução
dos níveis de cortisol circulante e potencialmente a hipocortisolismo/hipoadrenalismo temporário. Casos de
hipocortisolismo foram relatados no estudo de Fase III em pacientes com Doença de Cushing (vide “Reações
adversas”), geralmente nos primeiros dois meses de tratamento. Exceto por um caso no qual o tratamento foi
descontinuado, todos os outros casos foram tratáveis mediante redução da dose de Upelior® e/ou adição de
terapia com glicocorticoides em baixa dosagem e por curto período.
Portanto, é necessário monitorar e instruir os pacientes sobre os sinais e sintomas associados ao
hipocortisolismo (p. ex. fraqueza, fadiga, anorexia, náusea, vômitos, hipotensão, hiponatremia ou
hipoglicemia). Em caso de hipocortisolismo comprovado, terapia de substituição temporária exógena de
esteroides (glicocorticoide) e/ou redução da dose ou interrupção do tratamento com Upelior® pode ser
necessária.
Metabolismo da glicose
Alterações dos níveis plasmáticos de glicose foram observadas em voluntários sadios e pacientes tratados
com pasireotida. Hiperglicemia e, menos frequentemente, hipoglicemia, foram observadas em participantes
dos estudos clínicos com pasireotida (vide “Reações adversas”).
O desenvolvimento de hiperglicemia parece estar relacionado a uma redução da secreção de insulina
(particularmente no período pós-administração), assim como dos hormônios incretina (p. ex., Peptídeo 1
semelhante ao Glucagon [GLP-1] e Polipeptídeo Insulinotrópico Glicose-dependente [GIP]. O grau de
hiperglicemia parece ser mais elevado em pacientes com quadro clínico de pré-diabetes ou diabetes mellitus
estabelecido. O início do tratamento com medicamentos antidiabéticos foi associado à diminuição na HbA1c
< 7% e GPJ < 130 mg/dL em 43% e 72% dos pacientes com Doença de Cushing, respectivamente. Reduções
da dose ou interrupção do tratamento com pasireotida devido à hiperglicemia foram infrequentes.
O status glicêmico (glicemia de jejum/hemoglobina A1c [GPJ/HbA1c]) deve ser avaliado antes do início do
tratamento com pasireotida. O monitoramento de GPJ/HbA1c durante o tratamento deve seguir as diretrizes
estabelecidas. O automonitoramento da glicose sanguínea e/ou avaliações da GPJ devem ser realizadas
semanalmente nos primeiros dois ou três meses e periodicamente a partir daí, como clinicamente apropriado,
assim como ao longo das primeiras 2 a 4 semanas após qualquer aumento da dose. Após a interrupção do
tratamento, monitoramento glicêmico (p. ex., GPJ ou HbA1c) deve ser feito de acordo com a prática clínica.
Caso se desenvolva hiperglicemia em um paciente tratado com Upelior®, recomenda-se que se inicie ou ajuste
o tratamento antidiabético seguindo-se as diretrizes de tratamento estabelecidas para o trato da hiperglicemia.
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Se a hiperglicemia não controlada persistir apesar do tratamento médico apropriado, a dose de Upelior®
deverá ser reduzida ou o tratamento descontinuado.
Pacientes com Doença de Cushing com controle glicêmico precário (conforme definido por valores de
HbA1c > 8% durante a administração de terapia antidiabética) podem ter um risco maior de desenvolver
hiperglicemia grave e as complicações associadas (por ex., cetoacidose). Em pacientes com controle
glicêmico inadequado, o controle e o monitoramento da diabetes devem ser intensificados antes do início e
durante o tratamento com a pasireotida.
Eventos cardiovasculares relacionados
Bradicardia foi relatada com o uso de pasireotida (vide “Reações adversas”). Pacientes com doença cardíaca
e/ou fatores de risco para bradicardia, tais como: histórico de bradicardia clinicamente significativa ou infarto
agudo do miocárdio, bloqueio cardíaco de alto grau, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe III ou
IV), angina instável, taquicardia ventricular prolongada, fibrilação ventricular, devem ser monitorados
cuidadosamente. Ajustes da dose de fármacos tais como betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio
ou agentes para controle do equilíbrio eletrolítico podem ser necessários.
Foi demonstrado que a pasireotida administrada como Upelior® s.c. prolongou o intervalo QT em indivíduos
sadios com base em dois estudos (vide “Características farmacológicas”). Análises adicionais dos dados QT
ao longo do estudo, incluindo análise da restituição cardíaca do batimento quantitativo no ECG, mostraram
que a pasireotida não altera a repolarização cardíaca, da mesma maneira como os medicamentos conhecidos
por prolongarem o intervalo QT, que estão associados com pró-arritmia (vide “Características farmacológicas
- eletrofisiologia cardíaca”).
Em estudos clínicos com pacientes com Doença de Cushing, QTcF > 500 msec foi observado em dois de 201
pacientes. Esses episódios foram esporádicos e de ocorrência única, sem observação de qualquer
consequência clínica. Episódios de torsades de pointes não foram observados em nenhum estudo clínico com
pasireotida.
A pasireotida deve ser usada com cautela em pacientes com risco significativo de desenvolver prolongamento
de QT, incluindo:
 síndrome congênita do prolongamento de QT;
 doença cardíaca não controlada ou significativa, incluindo infarto do miocárdio recente, insuficiência
cardíaca congestiva, angina instável ou bradicardia clinicamente significativa;
 administração de medicamentos antiarrítmicos ou outras substâncias que tem ação conhecida de
prolongamento de QT (vide “Interações medicamentosas”);
 hipocalemia e/ou hipomagnesemia.
Um ECG basal é recomendado antes do início da terapia com o Upelior® e o monitoramento do efeito sobre o
intervalo QTc é aconselhável quando se inicia o tratamento com Upelior®, quando clinicamente indicado.
Hipocalemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas antes da administração do Upelior® e os eletrólitos
devem ser monitorados periodicamente durante a terapia.
Exames do fígado
Elevações leves e temporárias de aminotransferases são comumente observadas em indivíduos sadios e
pacientes tratados com pasireotida. Alguns casos de elevações concomitantes de ALT (alanina
aminotransferase) maior que 3 x LSN e bilirrubina superior a 2x LSN também foram observadas (vide
“Reações adversas”).
O monitoramento da função hepática é recomendado antes do tratamento com o Upelior® e após a primeira
ou segunda semanas, e então mensalmente nos primeiros 3 meses de tratamento. Após esse período, a função
hepática deverá ser monitorada conforme clinicamente indicada.
Pacientes que desenvolvem níveis de transaminase elevados devem ser monitorados com uma segunda
avaliação da função hepática para confirmação do resultado. Se o resultado for confirmado, o paciente deverá
ser acompanhado com monitoramento frequente da função hepática até que os valores retornem aos níveis
pré-tratamento. A terapia com pasireotida deve ser interrompida se o paciente desenvolver icterícia ou outros
sinais sugestivos de comprometimento hepático clinicamente significativo, em caso de aumento progressivo
da AST (aspartato aminotransferase) ou ALT de 5x LSN ou mais, ou ALT ou AST com elevações superiores
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a 3x LSN ocorrerem concomitantemente com elevações da bilirrubina maiores que 2x LSN. Após a
interrupção do tratamento com pasireotida, os pacientes devem ser monitorados até o desfecho. O tratamento
não deve ser reiniciado se suspeitar-se que as anormalidades da função hepática estão relacionadas ao
Upelior®.
Vesícula biliar e eventos relacionados
A colelitíase é uma reação adversa conhecida associada com o uso prolongado de análogos da somatostatina
e foi frequentemente relatada em estudos clínicos com a pasireotida (vide “Reações adversas”). É
recomendado, portanto, o exame por ultrassom da vesícula biliar antes, e a intervalos de 6 a 12 meses durante
a terapia com Upelior®. A presença de cálculos biliares em pacientes tratados com Upelior® é em sua grande
maioria assintomática; cálculos sintomáticos devem ser tratados de acordo com a prática clínica.
Hormônios hipofisários
A deficiência de hormônios secretados pela hipófise é comum após a cirurgia transfenoidal e ainda mais
frequentemente observada após a radioterapia hipofisária. Pacientes com Doença de Cushing com doença
persistente ou recorrente podem, portanto, apresentar deficiência de um ou mais hormônios hipofisários. A
atividade farmacológica da pasireotida mimetiza a da somatostatina, a inibição de hormônios hipofisários,
diferente do ACTH, não pode ser descartada. Portanto, o monitoramento do funcionamento da hipófise (p.
ex., TSH/T4 livre, GH/IGF-1) antes do início da terapia com Upelior® e periodicamente durante o tratamento,
deve ser conduzido conforme clinicamente apropriado.
Interação medicamento-medicamento
A pasireotida pode reduzir a biodisponibilidade relativa da ciclosporina (vide “Interações medicamentosas”).
A administração concomitante de Upelior® e ciclosporina pode exigir ajuste da dose da ciclosporina para a
manutenção dos níveis terapêuticos do fármaco.
Gravidez e amamentação
- Gravidez
Não existem estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas. Estudos em animais
demonstraram toxicidade reprodutiva (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). O risco potencial para
humanos é desconhecido. O Upelior® deve ser prescrito para mulheres grávidas apenas se os benefícios
superarem os riscos potenciais para o feto.
Este medicamento pertence à categoria C de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
- Parto
Não existem dados disponíveis em humanos. Estudos com ratos não demonstraram efeitos sobre o parto (vide
“Dados de segurança pré-clínicos”).
- Amamentação
Não se sabe se a pasireotida é excretada no leite humano. Dados disponíveis referentes a ratos com
pasireotida via s.c. demonstraram excreção da pasireotida no leite (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).
Como não podem ser excluídos riscos para lactantes, o Upelior® não deve ser usado por mulheres que
estejam amamentando.
- Fertilidade
Não se sabe se a pasireotida tem efeitos sobre a fertilidade humana. Estudos com ratos com pasireotida via
s.c. demonstraram efeitos sobre os parâmetros de reprodução em fêmeas (vide “Dados de segurança préclínicos”).
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6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A pasireotida tem uma ligação moderada às proteínas e é altamente estável metabolicamente. A pasireotida
parece ser um substrato da transportadora de efluxo P-gp (glicoproteína P), mas não é inibidor ou indutor da
P-gp. Além disso, em níveis de dosagem terapêutica, não se espera que a pasireotida seja:
 um substrato, inibidor ou indutor da CYP450 (citocromo P450);
 um substrato da transportadora de efluxo BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama) nem
dos transportadores de influxo OCT1 (transportador 1 de cátions orgânicos) e OATP (polipeptídeo
transportador de ânions orgânicos) 1B1, 1B3 ou 2B1;
 um inibidor da UGT1A1 (uridina difosfato glucuronosiltransferase 1A1, transportador de influxo
OAT1 ou OAT3, OATP 1B1 ou 1B3 e OCT1 ou OCT2, transportador de efluxo P-gp, BCRP,
MRP2 (proteína da resistência multi-droga 2) ou BSEP (bomba de transporte de sais biliares).
Com base em todos esses dados in vitro, o potencial para ligação às proteínas, metabolismo e/ou transporte
mediado DDI é baixo entre a pasireotida e comedicamentos in vivo.
Interações farmacocinéticas antecipadas resultantes em efeitos sobre a pasireotida
A influência de um inibidor da P-gp na farmacocinética da pasireotida subcutânea foi testada em um estudo
de interação medicamento-medicamento com coadministração de verapamil em voluntários sadios. Nenhuma
alteração na taxa ou na extensão da disponibilidade da pasireotida foi observada.
Interações antecipadas resultantes em efeitos sobre outros fármacos
Dados limitados publicados sugerem que análogos da somatostatina podem ter um efeito indireto sobre a
diminuição do clearance (depuração) metabólico em compostos metabolizados por enzimas CYP450, através
da supressão do hormônio do crescimento. A possibilidade de que a pasireotida exerça tal efeito indireto não
pode ser excluída com base nos dados disponíveis. Deve-se ter cautela ao administrar-se a pasireotida
concomitantemente com fármacos de baixo índice terapêutico e que sejam metabolizados principalmente pela
CYP3A4 (p. ex., quinidina, terfenadina).
Em cães, descobriu-se que a pasireotida reduz o nível sanguíneo de ciclosporina ao reduzir sua absorção
intestinal. Não se sabe se tal interação ocorre nos humanos. Portanto pode ser necessário ajustar a dose de
ciclosporina durante a coadministração de pasireotida e ciclosporina (vide “Advertências e precauções”).
Dados limitados referentes a outros análogos da somatostatina sugerem que a coadministração com
bromocriptina pode aumentar a disponibilidade de bromocriptina. Os dados disponíveis não podem excluir a
possibilidade da pasireotida exercer tal efeito.
Interações farmacodinâmicas antecipadas
Medicamentos que prolongam o intervalo QT
Upelior® deve ser utilizado com cautela em pacientes que estão concomitantemente tomando medicamentos
que prolongam o intervalo QT, como antiarrítmicos classe I (ex. quinidina, procainamida, disopiramida),
antiarrítmicos de classe III (ex. amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), certos antibacterianos
(eritromicina intravenosa, pentamidina injetável, claritromicina, moxifloxacina), certos antipsicóticos (ex.
clorpromazina, tiorizadina, flufenazina, pimozida, haloperidol, tiaprida, amisulprida, sertindol, metadona),
certos anti-histamínicos (ex. terfenadina, astemizol, mizolastina), antimaláricos (ex. cloroquina, halofantrina,
lumefantrina), certos antifúngicos (cetoconazol, exceto em shampoo).
É necessário cautela ao se coadministrar Upelior® com medicamentos antiarrítmicos e outros fármacos que
possam prolongar o intervalo de QT (vide “Advertências e precauções”).
Medicamentos para bradicardia
Monitoramento clínico da frequência cardíaca, particularmente no início do tratamento, é recomendável em
pacientes recebendo pasireotida concomitantemente com medicamentos para bradicardia, como os betabloqueadores
(ex. metoprolol, carteolol, propranolol, sotalol), inibidores da acetilcolinesterase (ex.
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rivastigmina, fisostigmina), certos bloqueadores do canal de cálcio (ex. verapamil, diltiazem, bepridil), certos
antiarrítmicos.
Insulina e medicamentos para diabetes
Ajustes de dose (aumento ou diminuição) de insulina e medicamentos para diabetes (ex. metformina,
liraglutida, vildagliptina, nateglinida) podem ser requeridos quando administrados concomitantemente com a
pasireotida.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C). Proteger da luz.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico
Upelior® é uma solução injetável fornecida em uma ampola contendo 1 mL de uma solução incolor e
transparente.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
ATENÇÃO: MANTER O PRODUTO DENTRO DO ENVOLTÓRIO INTERMEDIÁRIO E DA
EMBALAGEM SECUNDÁRIA.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Método de administração
Upelior® deve ser administrado por via subcutânea por autoinjeção. Os pacientes devem receber instruções
do médico ou de um profissional de saúde sobre como injetar o Upelior® por via subcutânea.
O uso do mesmo local de aplicação para duas injeções consecutivas não é recomendado. Locais que
apresentarem sinais de inflamação ou irritação devem ser evitados. Os locais de aplicação preferidos para
injeções subcutâneas são a parte superior das coxas e o abdome (excluindo o umbigo e a linha da cintura).
Para garantir a administração apropriada do medicamento, o paciente deve ser instruído por um médico ou
outro profissional de saúde sobre como usar a ampola de Upelior®. Para obter instruções sobre como usar a
ampola de Upelior®, consulte a bula do paciente na embalagem.
Incompatibilidades
Não há dados de compatibilidade com outros produtos. A pasireotida solução para injeção deve ser utilizada
sem qualquer diluição e não deve ser misturada com outros medicamentos.
Precauções especiais de descarte
Qualquer produto não utilizado e materiais residuais devem ser descartados de acordo com as exigências
locais.
Posologia
População-alvo geral
- Pacientes adultos
A dose inicial recomendada de Upelior® é 0,9 mg por injeção subcutânea (s.c.) duas vezes ao dia. No caso de
pacientes com pré-diabetes ou diabetes mellitus, a dose inicial recomendada é de 0,6 mg duas vezes ao dia
(vide “Advertências e precauções”).
O ajuste da dose é baseado na resposta e tolerabilidade. Para pacientes que iniciaram com 0,6 mg duas vezes
ao dia, um aumento da dose para 0,9 mg duas vezes ao dia deve ser considerado com base na resposta ao
tratamento, uma vez que a dose de 0,6 mg seja bem tolerada pelo paciente. A redução individualizada da dose
pode ser considerada no caso de pacientes com resposta estável a critério do médico responsável.
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Os pacientes devem ser avaliados em relação à resposta ao tratamento (redução clinicamente significativa dos
níveis [cortisol livre urinário] e/ou melhora dos sinais e sintomas da doença) e devem continuar recebendo a
terapia com o Upelior® enquanto estiveram se beneficiando do tratamento. Redução máxima do cortisol livre
urinário é normalmente observada em dois meses de tratamento. Deve-se considerar a interrupção para os
pacientes que não apresentam benefício clínico com Upelior®.
O tratamento de reações adversas suspeitas pode exigir redução temporária da dose de Upelior®. É
recomendada a diminuição da dose por decréscimos de 0,3 mg duas vezes ao dia.
Populações especiais
- Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal (vide “Características
farmacológicas”).
- Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A). Para
pacientes com a função hepática moderadamente comprometida (Child-Pugh B) a dose inicial recomendada é
de 0,3 mg duas vezes ao dia (vide “Características farmacológicas”) e a dose máxima recomendada é de 0,6
mg duas vezes ao dia. Upelior® não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-
Pugh C) (vide “Contraindicações” e “Advertências e precauções”).
- Pacientes pediátricos
Upelior® não é recomendado para uso em pacientes pediátricos com Doença de Cushing, uma vez que não há
dados clínicos disponíveis para pacientes menores de 18 anos de idade.
- Pacientes idosos
Há dados limitados sobre o uso de Upelior® em pacientes com mais de 65 anos de idade, mas não há
evidências que sugerem que o ajuste da dose é necessário em pacientes idosos (vide “Características
farmacológicas”).
9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
Um total de 201 pacientes com Doença de Cushing receberam Upelior® em estudos de Fase II e Fase III. O
perfil de segurança do Upelior® foi consistente com o da classe de análogos da somatostatina, exceto pela
ocorrência de hipocortisolismo e graus variados de hiperglicemia.
Os dados descritos abaixo refletem a exposição de 162 pacientes com Doença de Cushing ao Upelior® em um
estudo de Fase III. Ao entrar no estudo, os pacientes foram randomizados para receber duas doses diárias de
0,6 mg ou 0,9 mg de Upelior®. A idade média dos pacientes foi de aproximadamente 40 anos, com uma
predominância de mulheres (77,8%). A maioria dos pacientes tinha Doença de Cushing persistente ou
reincidente (83,3%) e poucos pacientes (≤ 5%) de cada grupo de tratamento tinham recebido anteriormente
irradiação hipofisária. A exposição média ao tratamento até a data de corte da eficácia primária e de
segurança de análise foi de 10,37 meses (0,03 a 37,8), com 67,9% dos pacientes com pelo menos seis meses
de exposição.
A frequência e a gravidade das reações adversas ao fármaco (RAFs) foi comparável entre os dois grupos.
Critérios de terminologia comum para reações adversas v.03 (CTC) RAFs de graus 1 e 2 foram relatadas em
57,4% dos pacientes. CTC RAFs de grau 3 foram observadas em 35,8% dos pacientes e CTC RAFs de grau 4
foram observados em 2,5% dos pacientes. CTC RAFs de graus 3 e 4 se relacionaram em sua maioria à
hiperglicemia. As RAFs mais comuns (incidência ≥ 10%) foram diarreia, náusea, dores abdominais,
colelitíase, hiperglicemia, diabetes mellitus, fadiga, reações no local da injeção e elevação da hemoglobina
glicada. Não houve mortes durante o estudo. As reações adversas relatadas até a data de corte da análise,
suspeitas pelo pesquisador de estarem relacionadas ao fármaco do estudo, e com frequência geral acima de
5%, estão apresentadas na Tabela 5 por grupo de dose randomizada e geral.
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Resumo tabulado de reações adversas ao fármaco provenientes de estudos clínicos
As RAFs de estudos clínicos (Tabela 5) estão listadas de acordo com o MedDRA . Dentro de cada sistema, as
RAFs estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de
frequência as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a
categoria de frequência correspondente de cada reação adversa está baseada na seguinte convenção (CIOMS
III): muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100).
Tabela 5 Reações adversas ao fármaco suspeitas pelo pesquisador de estarem relacionadas ao
medicamento com frequência geral de mais que 5% e outras RAFs em destaque que
ocorreram com frequência igual ou menor que 5% em estudo de Fase III com
pacientes com Doença de Cushing
Classe de sistema orgânico primária
Termo preferido
pasireotida
0,6 mg 2x/dia
N=82
n (%)
pasireotida
0,9 mg 2x/dia
N=80
n (%)
Geral
N=162
n (%)
Intervalo de
frequência
(Geral)
Distúrbios endócrinos
Insuficiência adrenal 4(4,9) 5(6,3) 9(5,6) Comum
Distúrbios de metabolismo e nutrição
Hiperglicemia 31(37,8) 32(40,0) 63(38,9) Muito comum
Diabetes mellitus 13(15,9) 16(20,0) 29(17,9) Muito comum
Diabetes mellitus tipo 2 10(12,2) 5(6,3) 15(9,3) Comum
Redução do apetite 6(7,3) 7(8,8) 13(8,0) Comum
Distúrbios do sistema nervoso
Dor de cabeça 5(6,1) 7(8,8) 12(7,4) Comum
Distúrbios cardíacos
Bradicardia sinusal 6(7,3) 1(1,3) 7(4,3) Comum
Prolongamento QT 3(3,7) 3(3,8) 6(3,7) Comum
Distúrbios vasculares
Hipotensão 2(2,4) 4(5,0) 6(3,7) Comum
Distúrbios do sangue e sistema
linfático
Anemia 0(0,0) 1(1,3) 1(0,6) Incomum
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia 46(56,1) 43(53,8) 89(54,9) Muito comum
Náusea 33(40,2) 43(53,8) 76(46,9) Muito comum
Dores abdominais 14(17,1) 19(23,8) 33(20,4) Muito comum
Vômitos 2(2,4) 8(10,0) 10(6,2) Comum
Dor na parte superior do abdome 6(7,3) 3(3,8) 9(5,6) Comum
Distúrbios hepatobiliares
Colelitíase 25(30,5) 23(28,8) 48(29,6) Muito comum
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Alopecia 4(4,9) 5(6,3) 9(5,6) Comum
Distúrbios gerais e condições do local da aplicação
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Classe de sistema orgânico primária
Termo preferido
pasireotida
0,6 mg 2x/dia
N=82
n (%)
pasireotida
0,9 mg 2x/dia
N=80
n (%)
Geral
N=162
n (%)
Intervalo de
frequência
(Geral)
Reação no local da injeção 10(12,2) 12(15,0) 22(13,6) Muito comum
Fadiga 7(8,5) 12(15,0) 19(11,7) Muito comum
Laboratoriais
Elevação da hemoglobina glicada 10(12,2) 7(8,8) 17(10,5) Muito comum
Elevação da gamaglutamiltransferase 8(9,8) 7(8,8) 15(9,3) Comum
Elevação da alanina aminotransferase 9(11,0) 5(6,3) 14(8,6) Comum
Elevação da lipase 7(8,5) 5(6,3) 12(7,4) Comum
Elevação da glicose no sangue 6(7,3) 3(3,8) 9(5,6) Comum
Elevação da amilase no sangue 4(4,9) 0(0,0) 4(2,5) Comum
Prolongamento do tempo de protrombina 0(0,0) 2(2,5) 2(1,2) Comum
Descrição de RAFs selecionadas
- Distúrbios do metabolismo da glicose
A elevação do nível da glicose em jejum foi a anormalidade laboratorial CTC de grau 3 mais frequentemente
relatada (23,2% dos pacientes) no estudo de Fase III com pacientes com Doença de Cushing. As elevações
médias de HbA1c foram menos pronunciadas em pacientes com glicemia normal na entrada no estudo em
comparação com pacientes pré-diabéticos ou pacientes diabéticos (Tabela 6).
Tabela 6 Alterações da HbA1c média no 6° mês de acordo com o status glicêmico na entrada no
estudo
Status glicêmico na entrada no estudo
(n = número geral de pacientes)
600 ug 2x/dia 900 ug 2x/dia
Basal 6° mês Basal 6° mês
Pacientes normoglicêmicos (n=62) 5,29 6,50 5,22 6,75
Pacientes pré-diabéticos (n=38) 5,77 7,45 5,71 7,13
Pacientes diabéticos (n=54) 6,50 7,95 6,42 8,30
Níveis médios da glicose plasmática em jejum (GPJ) comumente elevados no primeiro mês de tratamento,
com reduções e estabilização observadas nos meses subsequentes. Os valores da glicose plasmática em jejum
e de HbA1c no geral reduziram nos 28 dias após a interrupção da pasireotida, mas permaneceram acima dos
valores basais. Dados de acompanhamento de longo prazo não estão disponíveis. Reações adversas de
hiperglicemia e diabetes mellitus levaram à interrupção do estudo em 5 (3,1%) e 4 pacientes (2,5%),
respectivamente.
Recomenda-se o monitoramento dos níveis de glicose no sangue dos pacientes tratados com o Upelior® (vide
“Advertências e precauções”).
- Distúrbios gastrintestinais
Como no caso de outros análogos da somatostatina, distúrbios gastrintestinais foram relatados frequentemente
com o uso do Upelior®. Esses eventos foram geralmente de baixo grau CTC, não exigiram intervenção e
melhoraram com a continuação do tratamento.
- Reações no local da injeção
Foram relatadas reações no local da injeção em 13,6% dos pacientes registrados no estudo de Fase III da
Doença de Cushing. Reações no local de injeção também foram relatadas em estudos clínicos com outras
populações. Os eventos relatados como mais frequência foram dores locais, eritema, hematoma, hemorragia e
prurido. Esses eventos se resolveram espontaneamente e não exigiram intervenção.
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- Funcionamento da tireoide
O hipotireoidismo central é uma comorbidade frequentemente descrita na Doença de Cushing. A disfunção da
tireoide também é uma reação adversa comum associada ao uso de análogos da somatostatina.
O hipotireoidismo com o uso do Upelior® foi relatado em sete pacientes que participaram do estudo de Fase
III da Doença de Cushing, dois dos quais foram considerados pelo pesquisador relacionados ao fármaco do
estudo. Contudo, todos os sete pacientes apresentaram TSH próximo ou abaixo do limite inferior da
normalidade na época da entrada no estudo, o que exclui um relacionamento conclusivo entre o evento
adverso e o uso do Upelior®.
- Enzimas hepáticas
Elevações temporárias das enzimas hepáticas foram relatadas com o uso de análogos da somatostatina e
também foram observadas em pacientes sadios e pacientes que receberam pasireotida em estudos clínicos. As
elevações foram em sua maioria assintomáticas, de baixo grau CTC e reversíveis com a continuação do
tratamento. Alguns casos de elevações concomitantes da ALT maiores do que 3x LSN e da bilirrubina
maiores do que 2x LSN foram observadas. Todos os casos de elevações concomitantes foram identificados
no prazo de dez dias após o início do tratamento com Upelior®. Os indivíduos se recuperaram sem sequelas
clínicas e os testes da função hepática retornaram aos valores basais após a suspensão do tratamento.
O monitoramento das enzimas hepáticas é recomendado antes e durante o tratamento com o Upelior® (vide
“Advertências e precauções”), conforme clinicamente apropriado.
- Enzimas pancreáticas
Elevações assintomáticas da lipase e da amilase foram observadas em pacientes que receberam pasireotida
em estudos clínicos. As elevações foram em sua maioria de baixo grau CTC e reversíveis com a continuação
do tratamento. A pancreatite é uma reação adversa potencial associada ao uso de análogos da somatostatina
devido à associação entre a colelitíase e a pancreatite aguda.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações
em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou
para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Nenhum caso de superdose foi relatado em pacientes recebendo pasireotida por via subcutânea. Doses de até
2,1 mg duas vezes ao dia em voluntários sadios com reações adversas como diarreia foi observado com alta
frequência.
Em caso de superdose, recomenda-se que tratamento de suporte adequado seja iniciado, conforme
determinado pelo status clínico do paciente, até a resolução dos sintomas.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
MS – 1.0068.1126
Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer - CRF-SP 18.150
Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira
VPS5 = Upelior_Bula_ Profissional
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Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein – Suíça
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em (11/07/16)
® = Marca registrada em nome de Novartis AG, Basileia, Suíça.
CDS 06.10.14
2013-PSB/GLC-0673-s
VPS 5