LENVIMA 4 MG CAP DURA CT BL AL AL X 30

Laboratório: UNITED MEDICAL LTDA

R$ 6.136,00

VALOR SEM IMPOSTO

Descrição

---

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

APRESENTAÇÕES LENVIMA 4 mg e 10 mg – embalagem com 30 cápsulas.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO ORAL USO ADULTO

COMPOSIÇÃO LENVIMA 4 mg: cada cápsula dura contém 4,9 mg de mesilato de lenvatinibe equivalente a 4 mg de lenvatinibe. LENVIMA 10 mg: cada cápsula dura contém 12,25 mg de mesilato de lenvatinibe equivalente a 10 mg de lenvatinibe. Excipientes: carbonato de cálcio, manitol, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e talco. Composição da cápsula: hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho. Composição da tinta de impressão: goma laca, óxido de ferro preto, hidróxido de potássio e propilenoglicol.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA OS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES LENVIMA é indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma diferenciado da tireoide (CDT) (papilífero, folicular ou célula de Hürthle) localmente avançado ou metastático, progressivo, refratário a radioidoterapia (RIT).


2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Eficácia e segurança clínica Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo (SELECT)* foi conduzido em 392 pacientes com câncer diferenciado de tireoide, progressivo e refratário à iodoterapia (iodo radioativo) com evidência radiográfica de progressão da doença dentro de 13 meses antes da admissão. Estado refratário à iodoterapia foi definido como uma ou mais lesões mensuráveis sem nenhuma captação de iodo durante a radioterapia ou que progrediram nos últimos 12 meses, apesar de terem apresentado captação de iodo durante a radioiodoterapia, ou apresentando uma atividade cumulativa de radioiodo >600 mCi ou 22 GBq, com a última dose administrada pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo. A randomização foi estratificada por região geográfica (Europa, América do Norte, e Outros), terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR (pacientes poderiam ter recebido 0 ou 1 terapia anterior ] 2 direcionada para VEGF/VEGFR), e idade (≤65 anos ou >65 anos). O desfecho primário de eficácia medido foi a sobrevida livre de progressão conforme determinado pela revisão radiológica independente cega utilizando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Os desfechos de eficácia secundários medidos incluíram a taxa de resposta objetiva e sobrevida global. Os pacientes do braço placebo poderiam receber tratamento com lenvatinibe no momento da progressão confirmada da doença. Os pacientes elegíveis com doença mensurável de acordo com RECIST versão 1.1 foram randomizados na proporção de 2:1 para receber lenvatinibe 24 mg uma vez ao dia (n=261) ou placebo (n=131). Os dados demográficos e as características da doença foram bem balanceados para ambos os grupos de tratamento. Dos 392 pacientes randomizados, 76,3% não tinham recebido terapias anteriores direcionadas para VEGF/VEGFR, 49,0% eram mulheres, 49,7% eram Europeus, e a idade média era 63 anos. Histologicamente, 66,1% tinham diagnóstico confirmado de câncer de tireoide papilar e 33,9% tinham câncer de tireoide folicular que incluiu célula de Hürthle 14,8% e célula clara 3,8%. Metástases estavam presentes em 99% dos pacientes: pulmões em 89,3%, linfonodos em 51,5%, ossos em 38,8%, fígado em 18,1%, pleura em 16,3%, e cérebro em 4,1%. A maioria dos pacientes tinha uma condição de desempenho ECOG de 0; 42,1% tinham uma condição de 1; 3,9% tinham uma condição acima de 1. A mediana da atividade cumulativa de radioiodo administrado antes da entrada no estudo foi de 350 mCi (12,95 GBq). Um prolongamento estatisticamente significativo da SLP foi demonstrado em pacientes tratados com lenvatinibe em comparação com os que receberam placebo. O efeito positivo sobre a SLP foi similar nos subgrupos que receberam 0 ou 1 terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR (ver Tabela 1). Além disso, o efeito positivo sobre a SLP foi observado através dos subgrupos de idade (abaixo ou acima de 65 anos), sexo, raça, subtipo histológico e região geográfica. Após confirmação de progressão da doença por revisão independente, 109 (83,2%) pacientes randomizados para placebo migraram para o tratamento com lenvatinibe na fase aberta. Tabela 1 – Resultados de Eficácia Lenvatinibe N=261 Placebo N=131 Sobrevida Livre de Progressãoa Número de progressões ou óbitos (%) 107 (41) 113 (86,3) SLP mediana em meses (IC 95%) 18,3 (15,1 - NE) 3,6 (2,2 – 3,7) Razão de risco (IC 99%)b,c 0,21 (0,14 – 0,31) Valor de pb <0,0001 Pacientes que haviam recebido 0 terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR (%) 195 (74,7) 104 (79,4) Número de progressões ou óbitos (%) 76 (29,1) 88 (67,2) SLP mediana em meses (IC 95%) 18,7 (16,4 - NE) 3,6 (2,1 – 5,3) Razão de risco (IC 95%)b,c 0,20 (0,14 – 0,27) Pacientes que haviam recebido 1 terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR (%) 66 (25,3) 27 (20,6) Número de progressões ou óbitos (%) 31 (11,9) 25 (19,1) SLP mediana em meses (IC 95%) 15,1 (8,8 - NE) 3,6 (1,9 – 3,7) ] 3 Razão de risco (IC 95%)b,c 0,22 (0,12 – 0,41) Taxa de Resposta Objetivaa Número de respondedores objetivos (%) 169 (64,8) 2 (1,5) (IC 95%) (59,0 – 70,5) (0,0 – 3,6) Valor de pb >65 anos), e terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR (0 vs 1) c. Estimado com modelo de risco proporcional de Cox d. Não ajustado para efeito cruzado e. Classificação preservando o modelo de tempo de falha estrutural foi usada para ajustar para efeito cruzado. NE = não estimável Figura 1- Gráfico de Kaplan-Meier da SLP Mediana (meses) (IC95%) Lenvatinibe 18,3 (15,1 - NE) Placebo 3,6 (2,2 - 3,7) RR (IC99%): 0,21 (0,14 - 0,31) Teste Log-rank: P <0,0001 Número de indivíduos em risco: Lenvatinibe Placebo Tempo (meses) Probabilidade de SLP ] 4 Figura 2 - Gráfico Kaplan-Meier da SG * Schlumberger, M. et al., Lenvatinib versus Placebo in Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer,, N Engl J Med 2015: 372;7 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Mecanismo de Ação O lenvatinibe é um inibidor de múltiplos receptores de tirosina quinase (RTK) que inibe seletivamente as atividades dos receptores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptores VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR), e VEGFR3 (FLT4), além de outros RTKs relacionados à via pró-angiogênica e oncogênica, incluindo os receptores de fator de crescimento de fibroblastos (FGF), receptores FGFR1, 2, 3, e 4; o receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) receptor PDGFRα, KIT e RET. Propriedades Farmacocinéticas Absorção O lenvatinibe é rapidamente absorvido após administração oral com tmáx geralmente observado 1 a 4 horas após a dose. Os alimentos não afetam o grau de absorção, mas diminuem a taxa de absorção. Quando administrado com alimentos a indivíduos saudáveis, o pico das concentrações plasmáticas é retardado em 2 horas. Em indivíduos com tumores sólidos que receberam doses únicas e múltiplas de lenvatinibe uma vez ao dia, a exposição ao lenvatinibe (Cmáx e AUC) aumentou de forma diretamente proporcional à dose administrada no intervalo de 3,2 a 32 mg. O lenvatinibe apresentou acúmulo mínimo no estado de equilíbrio. No estudo SELECT, a AUC mediana de lenvatinibe de uma dose normalizada para 24 mg foi 3490 ng*h/mL (faixa 1410 a 10700 ng*h/mL) e mostrou variabilidade moderada (CV de 38 %). Lenvatinibe mostra acumulação mínima no estado de equilíbrio. Neste intervalo, o índice mediano de acúmulo (Rac) variou de 0,96 (20 mg) a 1,54 (6,4 mg). Distribuição Mediana (meses) (IC95%) Lenvatinibe NE (22,0 - NE) Placebo 3,6 (20,3 - NE) Número de indivíduos em risco: Lenvatinibe Placebo Tempo (meses) Probabilidade de Sobrevida Razão de risco não ajustada (IC 95%): 0,73 (0,50 - 1,07) Teste Log-Rank: P = 0,1032 ] 5 A taxa de ligação in vitro de lenvatinibe a proteínas plasmáticas humanas foi alta e variou de 98% a 99% (0,3 – 30 μg/mL, mesilato). Esta ligação ocorreu principalmente com a albumina e houve mínima ligação à glicoproteína ácida α1 e à γ-globulina. Em indivíduos com câncer de tireoide o valor da população para o clearance aparente médio de lenvatinibe foi estimado ser 6,56 L/h, que foi independente da dose (3,2 a 32 mg) e tempo. Volumes de distribuição aparentes dos compartimentos central e 2 periféricos foram estimados serem 49,3, 30,7 e 37,1 L, respectivamente. In vitro, a razão de concentração de sangue-paraplasma de lenvatinibe variou de 0,589 a 0,608 (0,1 – 10 μg/mL, mesilato). O lenvatinibe é um substrato para a P-gp e para a BCRP. O lenvatinibe não é um substrato para a OAT1, OAT3 (transportador de ânions orgânicos), OATP1B1, OATP1B3 (polipeptídeo transportador de ânions orgânicos), OCT1, OCT2 (transportador de cátions orgânicos), nem para a BSEP (bomba de transporte de sais biliares). Biotransformação In vitro, o citocromo P450 3A4 foi a isoforma de citocromo predominante (>80%) envolvida no metabolismo do lenvatinibe mediado por P450. Porém, dados in vivo indicam que vias metabólicas não mediadas pelo citocromo P450 contribuem com uma porção significante do metabolismo geral do lenvatinibe. Consequentemente, in vivo, os indutores e inibidores da CYP3A4 tiveram um efeito mínimo sobre a exposição ao lenvatinibe. Em microssomas hepáticos humanos, a forma desmetilada de lenvatinibe (M2) foi identificada como o metabólito principal. M2´e M3´, os principais metabólitos excretados nas fezes humanas, foram formados a partir do M2 e do lenvatinibe, respectivamente, por aldeído oxidase (AO). Nas amostras de plasma coletadas até 24 horas após a administração, o lenvatinibe constituiu 97% da radioatividade nos radiocromatogramas de plasma enquanto o metabólito M2 respondeu por mais 2,5%. Baseado na AUC0-inf, o lenvatinibe respondeu por 60% e 64% da radioatividade total no plasma e sangue, respectivamente. Os dados de um estudo de balanço de massa/excreção humana indicam que o lenvatinibe é amplamente metabolizado em humanos. As principais vias metabólicas em humanos foram identificadas como oxidação por aldeído oxidase (AO), desmetilação via CYP3A4, conjugação com glutationa com eliminação do grupo O-arila (porção clorbenzila), e combinações destas vias seguidas de biotransformações adicionais (p.ex., glucuronidação, hidrólise da porção glutationa, degradação da porção cisteína, e rearranjo intramolecular de cisteinilglicina e conjugados cisteína com dimerização subsequente). Estas vias metabólicas in vivo se alinham com os dados fornecidos nos estudos in vitro utilizando biomateriais humanos. Eliminação As concentrações plasmáticas decaem biexponencialmente após a Cmáx. A meia-vida exponencial terminal de lenvatinibe é de aproximadamente 28 horas. Após a administração de lenvatinibe radiomarcado a 6 indivíduos com tumores sólidos, aproximadamente dois terços e um quarto do composto radiomarcado foram eliminados nas fezes e urina, respectivamente. Populações Especiais Insuficiência Hepática A farmacocinética do lenvatinibe após uma dose única de 10 mg foi avaliada em 6 indivíduos com insuficiência hepática leve e 6 indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh A e ChildPugh B, respectivamente). Uma dose de 5 mg foi avaliada em 6 indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). Oito indivíduos saudáveis, demograficamente pareados serviram como controles e receberam uma dose de 10 mg. A meia-vida mediana foi comparável em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada, e grave assim como naqueles com função hepática normal e variou de 26 h a 31 h. A porcentagem da dose de lenvatinibe excretada na urina foi baixa em todas as coortes (<2,16% entre ] 6 as coortes de tratamento). A exposição ao lenvatinibe baseada na AUC0-t, não ligado e AUC0-inf, não ligado ajustada pela dose foi de 119%, 107%, e 180% do normal para indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada, ou grave, respectivamente. Não se sabe se ocorre mudança na ligação a proteínas plasmáticas em pacientes com insuficiência hepática. Os indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) apresentam uma capacidade reduzida para eliminar o lenvatinibe conforme demonstrado pelos aumentos de AUC normalizada para dose (aproximadamente 2,7 vezes [não ligado] e 1,8 vezes maior [total]) em comparação com indivíduos e necessitam de ajuste de dose (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Insuficiência renal A farmacocinética do lenvatinibe após uma dose única de 24 mg foi avaliada em 6 indivíduos cada com insuficiência renal leve, moderada ou grave e comparada com a de 8 indivíduos saudáveis, demograficamente pareados. Os intervalos de clearance de creatinina foram definidos conforme a seguir, clearance de creatinina ≥81 mL/min para normal, clearance de creatinina de 50 a 80 mL/min para insuficiência renal leve e clearance de creatinina de 30 a 49 mL/min para insuficiência renal moderada, e clearance de creatinina de 15 a 29 mL/min para insuficiência renal grave. Indivíduos com doença renal em estágio terminal não foram estudados. A exposição ao lenvatinibe, baseada em dados de AUC0-inf, foi de 101%, 90% e 122% para indivíduos sem câncer com insuficiência renal, leve, moderada e grave, respectivamente. Não se sabe se ocorre mudança na ligação a proteínas plasmáticas em pacientes com insuficiência renal. Os indivíduos com insuficiência renal grave apresentam uma capacidade reduzida para eliminar o lenvatinibe conforme demonstrado pelos aumentos de AUC normalizada para dose (aproximadamente 1,8 vezes [não ligado] e 1,2 vezes maior [total]) em comparação com indivíduos e necessitam de ajuste de dose (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Sexo Com base em uma análise de farmacocinética populacional de pacientes recebendo até 24 mg de lenvatinibe uma vez ao dia, o sexo não apresentou nenhum efeito significativo sobre o clearance aparente (CL/F) do lenvatinibe. Idosos (65 anos de idade ou mais) Com base em uma análise de farmacocinética populacional de pacientes recebendo até 24 mg de lenvatinibe uma vez ao dia, a idade não apresentou nenhum efeito significativo sobre o clearance aparente (CL/F) do lenvatinibe. Raça Com base em uma análise de farmacocinética populacional de pacientes recebendo até 24 mg de lenvatinibe uma vez ao dia, a raça (Japoneses vs outros, Caucasianos vs outros) não apresentou nenhum efeito significativo sobre o clearance aparente (CL/F) do lenvatinibe. População Pediátrica Pacientes pediátricos não foram estudados. Avaliação genômica dos parâmetros farmacocinéticos do lenvatinibe Devido ao amplo metabolismo do lenvatinibe, o efeito de fenótipos de enzimas metabolizadoras do medicamento sobre o clearance do lenvatinibe foi investigado utilizando dados derivados da plataforma de genotipagem microarray do transportador e enzima metabolizadora de medicamento Affymetrix (DMET Plus). Nenhum dos fenótipos para CYP3A5, CYP1A2, CYP2A6, e CYP2C19 apresentou um impacto significativo sobre o clearance do lenvatinibe. ] 7 4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade a substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do produto. Este medicamento não deve ser usado durante a amamentação (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Lactação). 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Hipertensão Hipertensão foi relatada em pacientes tratados com lenvatinibe, usualmente ocorrendo no início do tratamento. O tempo mediano para início foi de 16 dias. A incidência observada no estudo SELECT de casos de hipertensão (todos os graus: 73% braço lenvatinibe versus 16% braço placebo; grau 3: 44% braço lenvatinibe versus 4% braço placebo e grau 4: ><1% braço lenvatinibe versus 0% braço placebo). A pressão arterial deve ser bem controlada antes do tratamento com lenvatinibe. Detecção precoce e controle efetivo da hipertensão são importantes para minimizar a necessidade de interrupções e reduções de dose de lenvatinibe. A pressão arterial deve ser monitorada após 1 semana de tratamento com lenvatinibe, depois, a cada 2 semanas nos primeiros 2 meses e mensalmente subsequentemente durante o tratamento. Se um paciente desenvolver PA sistólica ≥140 mmHg ou PA diastólica ≥90 mmHg, recomenda-se controle ativo (veja Tabela 3 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Proteinúria Proteinúria foi relatada em pacientes tratados com lenvatinibe, normalmente ocorrendo no início do tratamento. O tempo mediano de início no estudo SELECT foi de 6,7 semanas. Monitorar proteínas na urina regularmente. Se for detectada proteinúria em fita reagente ≥2+, interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Descontinuar o tratamento com LENVIMA se ocorrer síndrome nefrótica. Insuficiência e Comprometimento Renal Foram relatados eventos de comprometimento renal (incluindo insuficiência renal) em pacientes tratados com lenvatinibe. O fator de risco primário identificado foi desidratação/hipovolemia devido à toxicidade gastrintestinal. A toxicidade gastrintestinal deve ser ativamente controlada para reduzir o risco de desenvolvimento de comprometimento renal ou insuficiência renal. Os pacientes com insuficiência renal grave apresentaram exposição aumentada ao lenvatinibe livre e uma redução de dose é recomendada. Indivíduos com doença renal em estágio terminal não foram estudados, portanto, o uso de lenvatinibe nestes pacientes não é recomendado. No Estudo SELECT, eventos de insuficiência renal foram relatados em 14% dos pacientes tratados com LENVIMA comparado a 2% dos pacientes no grupo placebo. A incidência de comprometimento ou insuficiência renal de Grau 3 ou maior foi 3% nos pacientes tratados com LENVIMA e 1% nos pacientes do grupo placebo. O fator de risco primário para insuficiência renal grave nos pacientes tratados com LENVIMA foi desidratação/hipovolemia devido à diarreia e vômito. Suspender LENVIMA no caso de desenvolvimento de comprometimento/insuficiência renal Grau 3 ou 4 até resolver a Grau 0 a 1 ou basal. Então reiniciar a uma dose reduzida ou descontinuar LENVIMA dependendo da gravidade e persistência da insuficiência renal. Interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Terapias antineoplásicas anteriores Lenvatinibe foi estudado em pacientes que receberam até 1 terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR, no entanto, não há dados sobre o uso de lenvatinibe imediatamente após o uso de ] 8 sorafenibe ou outras terapias antineoplásicas. Pode haver um risco potencial de toxicidades aditivas a menos que haja um período de eliminação (washout) entre os tratamentos. O período de intervalo mínimo nos estudos clínicos foi de 4 semanas. Insuficiência Cardíaca Insuficiência cardíaca e fração de ejeção ventricular esquerda diminuída foram relatadas em pacientes tratados com lenvatinibe. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas ou sinais clínicos de descompensação cardíaca, uma vez que interrupções, ajustes, ou descontinuação de dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Síndrome da Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR) Os eventos de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR), também conhecida como síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR), foram relatados (><1%) em pacientes tratados com lenvatinibe. A SLPR é um distúrbio neurológico que pode apresentar cefaleia, convulsão, letargia, confusão, função mental alterada, cegueira, e outros distúrbios visuais ou neurológicos. Hipertensão leve a grave pode estar presente. Imagens de ressonância magnética são necessárias para confirmar o diagnóstico de SLPR. Medidas apropriadas devem ser adotadas para controlar a pressão arterial (veja Tabela 3 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Em pacientes com sinais ou sintomas de SLPR, interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Hepatotoxicidade As reações adversas relacionadas ao fígado mais comumente relatadas em pacientes tratados com lenvatinibe incluíram aumentos de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), e bilirrubina no sangue. Insuficiência hepática e hepatite aguda (><1%) foram relatadas em pacientes tratados com lenvatinibe. Os eventos de insuficiência hepática foram em geral relatados em indivíduos com metástases hepáticas progressivas. Os testes de função hepática devem ser monitorados antes do início do tratamento, depois, a cada 2 semanas pelos primeiros 2 meses e mensalmente subsequentemente durante o tratamento. Em caso de hepatotoxicidade, interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Diminuição da supressão do hormônio estimulante da tireoide (TSH) No estudo SELECT, 88% de todos os pacientes tiveram um nível basal de TSH menor ou igual a 0,5 mU/L. Naqueles pacientes com um TSH basal normal, uma elevação do nível de TSH acima de 0,5 mU/L foi observada após o basal em 57% dos pacientes tratados com lenvatinibe quando comparado com 14% dos pacientes do grupo placebo. Monitorar mensalmente os níveis de TSH e ajustar a medicação da terapia de reposição de hormônio da tireoide como necessário em pacientes com carcinoma diferenciado da tireoide. Eventos Hemorrágicos Eventos hemorrágicos sérios foram relatados em pacientes tratados com lenvatinibe. O evento hemorrágico mais frequentemente relatado foi epistaxe leve. Entretanto, sangramentos sérios relacionados ao tumor foram relatados, incluindo eventos hemorrágicos intracraniais fatais em pacientes tratados com lenvatinibe com metástases cerebrais (em estudos de câncer diferenciado de tireoide (CDT) e câncer não diferenciado de tireoide (não-CDT). Em caso de hemorragia, interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Eventos Tromboembólicos Arteriais (ETAs) ] 9 Eventos tromboembólicos arteriais (acidente cerebrovascular, ataque isquêmico transitório e infarto do miocárdio) foram relatados em pacientes tratados com lenvatinibe. Descontinuar LENVIMA após um evento trombótico arterial. A segurança de reiniciar LENVIMA após um evento tromboembólico arterial não foi estabelecida e LENVIMA não foi estudado em pacientes que tiveram um evento tromboembólico arterial nos últimos 6 meses. Portanto, deve-se ter cautela ao usar LENVIMA em pacientes que apresentaram um evento tromboembólico arterial nos últimos 6 meses. Síndrome da Eritrodistesia Palmar-Plantar (EPP) Eventos de EPP foram relatados em 32% dos pacientes tratados com lenvatinibe comparado com 1% dos pacientes no grupo placebo. A incidência de EPP de Grau 3 ou maior foi 3% nos pacientes tratados com lenvatinibe comparado com nenhum no grupo placebo. Se EPP ocorrer, interrupção, ajuste ou descontinuação das doses pode ser necessário (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Perfuração Gastrointestinal e Formação de Fístula Eventos de perfuração gastrintestinal ou fístula foram relatados em pacientes tratados com lenvatinibe. Na maioria dos casos, perfuração gastrointestinal e fístulas ocorreram em indivíduos com fatores de risco tais como cirurgia ou radioterapia anterior. Em caso de perfuração gastrintestinal ou fístula, interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Hipocalcemia Hipocalcemia foi relatada em pacientes tratados com lenvatinibe e é um fator de risco para eventos adversos como prolongamento do intervalo QT/QTc. Monitorar os níveis sanguíneos de cálcio mensalmente e, conforme necessário, adotar terapia de reposição de cálcio durante o tratamento com LENVIMA, além das medidas de ajuste de dose de LENVIMA dependendo da severidade e persistência da hipocalcemia e da presença de alterações no eletrocardiograma. Prolongamento do Intervalo QT O efeito de uma dose única de 32 mg de lenvatinibe sobre o intervalo QT/QTc foi avaliado em um estudo completo QT em indivíduos saudáveis. Neste estudo, o lenvatinibe não prolongou o intervalo QT/QTc. No entanto, o prolongamento do intervalo QT/QTc foi relatado em uma taxa mais alta em pacientes tratados com lenvatinibe do que em pacientes tratados com placebo no estudo clínico pivotal Fase 3 SELECT [prolongamento do intervalo QT/QTc grupo lenvatinibe vs. grupo placebo, respectivamente 9% vs. 2% (todos os graus) e 2% vs. 0% (grau 3)]. Monitorar os eletrocardiogramas em pacientes com síndrome do QT longo congênito, insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, que tomam medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, incluindo antiarrítmicos Classe Ia e III. Monitorar e corrigir as anormalidades eletrolíticas (como hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia), em todos os pacientes antes do início e durante o tratamento. Óbito embrio-fetal ou defeitos graves ao nascimento Baseado no seu mecanismo de ação e em dados de estudos de toxicidade reprodutiva em animais, LENVIMA pode provocar óbito embrio-fetal ou defeitos graves ao nascimento quando administrado a gestantes (vide item Dados de Segurança Pré-Clinica/Toxicidade Reprodutiva e ao Desenvolvimento). O profissional de saúde deverá orientar os pacientes do sexo feminino e masculino sobre o risco potencial ao feto e a necessidade de uso de métodos contraceptivos altamente efetivos (vide item Fertilidade, gravidez e lactação). Efeitos Sobre a Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas ] 10 Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas. LENVIMA pode ter uma influência mínima sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas devido a reações adversas como fadiga e tontura. Pacientes que experimentarem estes sintomas devem ser advertidos a não dirigir ou operar máquinas. Dados de Segurança Pré-clínica Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas Nos estudos de toxicidade de doses repetidas (até 39 semanas), o lenvatinibe causou alterações toxicológicas em vários órgãos e tecidos relacionados aos efeitos farmacológicos esperados do lenvatinibe incluindo glomerulopatia, hipocelularidade testicular, atresia folicular ovariana, alterações gastrointestinais, alterações ósseas, alterações adrenais (em ratos e cachorros) e lesões arteriais (necrose fibrinoide arterial, degeneração medial, ou hemorragia) em ratos, cães, e macacos cinomolgos. Níveis elevados de transaminase com sinais de hepatotoxicidade foram também observados em ratos, cães e macacos. A reversibilidade das alterações toxicológicas foi observada ao final de um período de recuperação de 4 semanas em todas as espécies animais investigadas. Estudos de Toxicidade em Animais Jovens Mortalidade foi a toxicidade dose-limitante em ratos jovens em que a dose foi iniciada no dia pós-natal 7 ou 21 e foi observada em exposições que foram respectivamente 125- ou 12-vezes menor comparada com a exposição em que mortalidade foi observada em ratos adultos, sugerindo uma sensibilidade aumentada à toxicidade com idade decrescente. Portanto, mortalidade pode ser atribuída a complicações relacionadas a lesões primárias no duodeno com possível contribuição de toxicidades adicionais em órgãos-alvo imaturos. A toxicidade de lenvatinibe foi mais proeminente em ratos mais jovens (dose iniciada no dia pós-natal 7) comparada com aqueles em que a dose iniciou no dia pós-natal 21 e mortalidade e algumas toxicidades foram observadas mais cedo em ratos jovens a 10 mg/kg comparado com ratos adultos aos quais foi administrado o mesmo nível de dose. Retardo de crescimento, atraso secundário do desenvolvimento físico, e lesões atribuíveis aos efeitos farmacológicos (incisivos, fêmur [placa de crescimento], rins, adrenais, e duodeno) também foram observados em ratos jovens. Genotoxicidade O lenvatinibe não foi mutagênico nos testes de mutação bacteriana reversa (Ames) , e não foi clastogênico em um ensaio de linfoma de camundongos in vitro e um ensaio in vivo de micronúcleo de ratos. Carcinogenicidade Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com lenvatinibe. Toxicidade Reprodutiva e ao Desenvolvimento Não foram conduzidos estudos específicos com lenvatinibe em animais para avaliar o efeito sobre a fertilidade. Entretanto, foram observadas alterações testiculares e ovarianas em estudos de toxicidade de doses repetidas em animais com exposições abaixo da exposição clínica prevista (baseada na AUC) na dose máxima recomendada para humanos. Estes efeitos foram reversíveis ao final de um período de recuperação de 4 semanas. A administração de lenvatinibe durante a organogênese resultou em embrioletalidade e teratogenicidade tanto em ratos como em coelhos em exposições abaixo da exposição clínica (baseada na AUC) na dose máxima recomendada para humanos. Anomalias fetais externas e esqueléticas foram observadas em doses a partir de 0,1 mg/kg em ratos, e um NOAEL fetal não foi identificado em ratos. Anomalias fetais externas, viscerais, ou esqueléticas foram observadas com 0,1 e 0,5 mg/kg em coelhos. O NOAEL fetal ] 11 no estudo em coelhos foi de 0,03 mg/kg. Estes achados indicam que o lenvatinibe tem um potencial teratogênico, provavelmente relacionado à atividade farmacológica do lenvatinibe como um agente antiangiogênico. Fertilidade, gravidez e lactação Gravidez – Categoria D Há informações insuficientes sobre o uso de lenvatinibe em mulheres grávidas. O lenvatinibe foi embriotóxico e teratogênico quando administrado a ratos e coelhos. O lenvatinibe não deve ser usado durante a gravidez a menos que claramente necessário e após consideração cuidadosa das necessidades da mãe e do risco ao feto. As mulheres com potencial de engravidar devem evitar a gravidez e utilizar método contraceptivo altamente eficaz enquanto estiverem em tratamento com lenvatinibe. Uma mulher é considerada fértil a menos que esteja na pós-menopausa (amenorreica pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária adequada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou que foi esterilizada cirurgicamente (ou seja, laqueadura bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia realizada há pelo menos 1 mês antes de iniciar o tratamento com lenvatinibe). É recomendável que mulheres com possibilidade de engravidar façam um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com lenvatinibe. Como não se sabe se LENVIMA pode reduzir o efeito de contraceptivos orais, métodos contraceptivos de barreira devem ser adicionados durante o tratamento com lenvatinibe e por pelo menos 1 mês após a conclusão do tratamento. Atualmente não se sabe se lenvatinibe aumenta o risco de eventos tromboembólicos quando associado a contraceptivos orais [veja item 5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Eventos Tromboembólicos Arteriais (ETAs) e item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Toxicidade Reprodutiva e ao Desenvolvimento]. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Lactação Não se sabe se o lenvatinibe é excretado no leite humano. O lenvatinibe e seus metabólitos são excretados no leite de ratas. Um risco ao recém-nascido ou aos bebês não pode ser descartado e, portanto, o lenvatinibe não deve ser usado enquanto a mulher estiver amamentando (veja item 4. CONTRAINDICAÇÕES). Fertilidade LENVIMA pode afetar a fertilidade masculina e feminina Os efeitos do lenvatinibe sobre a fertilidade em humanos são desconhecidos. No entanto, foi observada toxicidade testicular e ovariana em ratos, cães e macacos. Doação de sangue e sêmen Não há dados específicos que suportam sobre o tempo de doações de sangue e sêmen durante ou após o tratamento com lenvatinibe, portanto, os pacientes não devem doar sangue ou sêmen durante a terapia ou por até 4 semanas após a descontinuação de lenvatinibe. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Efeito de outros medicamentos sobre o lenvatinibe Substratos da CYP3A, P-gp e BCRP ] 12 O lenvatinibe pode ser administrado concomitantemente sem ajuste de dose com substratos inibidores ou indutores da CYP3A, P-glicoproteína (P-gp) ou inibidores da proteína de resistência do câncer de mama (BCRP). Agentes que alteram o pH gástrico Em uma análise da PK populacional de pacientes recebendo lenvatinibe até 24 mg uma vez ao dia, os agentes que aumentam o pH gástrico (bloqueadores de receptor de H2, inibidores da bomba de próton e antiácidos) não apresentaram um efeito significativo sobre a exposição ao lenvatinibe. Outros Agentes Quimioterápicos A administração concomitante de lenvatinibe, carboplatina e paclitaxel não teve impacto significativo sobre a farmacocinética de qualquer um destes 3 medicamentos. Efeito do lenvatinibe sobre outros medicamentos Substratos das Enzimas do Citocromo P450 ou UGT O lenvatinibe não é considerado um forte indutor ou inibidor das enzimas do citocromo P450 nem da uridina 5´-difosfato-glicuronosil transferase (UGT). Substratos da P-gp e BCRP O lenvatinibe apresentou mínima ou nenhuma atividade inibitória sobre as atividades de transporte mediadas por P-gp e BCRP. Similarmente, não foi observada indução da expressão de mRNA da P-gp. Substratos da OAT, OCT, OATP, BSEP e aldeído oxidase O lenvatinibe apresentou efeitos inibitórios sobre o transportador de ânion orgânico (OAT)1, OAT3, transportador de cátion orgânico (OCT)1, OCT2, polipeptídeo de transporte de ânion orgânico (OATP)1B1, e bomba de transporte de sais biliares (BSEP), mas mínimo ou nenhum efeito inibitório sobre a OATP1B3. No citossol de fígado humano, o lenvatinibe não inibiu a atividade da aldeído oxidase. Contraceptivos orais Atualmente não se sabe se o lenvatinibe pode reduzir a efetividade de contraceptivos hormonais e, portanto, mulheres utilizando contraceptivos hormonais orais devem usar também um método contraceptivo de barreira. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Armazenar à temperatura ambiente (15° – 30°C). O prazo de validade deste produto é de 36 meses. Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com prazo de validade vencido. Para sua segurança, guarde-o em sua embalagem original. Características organolépticas LENVIMA 4 mg cápsulas: Corpo vermelho-amarelado e tampa vermelha-amarelada, de aproximadamente 14,3 mm de comprimento, impresso em tinta preta na tampa com “Є” e "LENV 4 mg" no corpo. LENVIMA 10 mg cápsulas: Corpo amarelo e tampa vermelha-amarelada, de aproximadamente 14,3 mm de comprimento, impresso em tinta preta na tampa com “Є” e "LENV 10 mg" no corpo. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Posologia ] 13 A dose diária recomendada de lenvatinibe é de 24 mg (duas cápsulas de 10 mg e uma cápsula de 4 mg) uma vez ao dia. A dose diária deve ser modificada conforme necessário de acordo com o plano de controle de dose/toxicidade. O lenvatinibe deve ser tomado no mesmo horário do dia, diariamente com ou sem alimentos. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com água. Se o paciente esquecer-se de tomar uma dose, e não conseguir tomá-la dentro de 12 horas, então não tomar essa dose e aguardar o horário normal de administração da próxima dose. O tratamento deve continuar até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Ajuste de dose durante a terapia O controle de algumas reações adversas pode exigir interrupção ou ajuste da dose ou descontinuação de terapia com lenvatinibe. Após resolução/melhora de uma reação adversa, o tratamento deve ser reiniciado em uma dose reduzida conforme sugerido na Tabela 2. O controle médico ótimo para náuseas, vômitos e/ou diarreia deve ser iniciado antes de qualquer interrupção da terapia com lenvatinibe ou redução de dose de lenvatinibe. Reações adversas leves a moderadas (graus 1 e 2) geralmente não justificam a interrupção do tratamento, exceto se forem intoleráveis para o paciente mesmo com o controle médico ótimo. Reações adversas graves (grau 3) ou intoleráveis para o paciente requerem interrupção do tratamento com lenvatinibe até a resolução ou melhora da reação (Grau 0 - 1 ou retorno a condição inicial do paciente). Posteriormente, o tratamento deve ser reiniciado em uma dose reduzida como sugerido na Tabela 2. O tratamento deve ser descontinuado no caso de reações de grau 4 (que ameacem a vida do paciente), com exceção de anormalidades laboratoriais consideradas sem ameaça à vida do paciente (estas reações devem ser tratadas como reações adversas graves - grau 3). Devido à falta de experiência clínica, não há recomendações sobre o reinício do tratamento em pacientes que tiveram resolução de reações adversas grau 4. A toxicidade gastrointestinal deve ser ativamente controlada para reduzir o risco de desenvolvimento de comprometimento renal ou insuficiência renal (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Insuficiência e Comprometimento Renal). Tabela 2 Modificações de Dose Recomendadas para Reações Adversas Graus 2 ou 3 Persistentes ou Intoleráveis ou Anormalidades de Laboratório de Grau 4a Reação Adversa Modificação Dose Ajustadab Primeira ocorrência Interromper até resolver a Grau 0 - 1 ou basal 20 mg (duas cápsulas de 10 mg ) oralmente uma vez ao dia Segunda ocorrênciac Interromper até resolver a Grau 0 - 1 ou basal 14 mg (uma cápsula de 10 mg mais uma cápsula de 4 mg) oralmente uma vez ao dia Terceira ocorrênciac Interromper até resolver a Grau 0 - 1 ou basal 10 mg (uma cápsula de 10 mg) oralmente uma vez ao dia a Iniciar gerenciamento médico para náusea, vômito ou diarreia antes da interrupção ou redução de dose de LENVIMA b Reduzir a dose em sequência baseada no nível de dose anterior (24 mg, 20 mg ou 14 mg por dia) c Refere-se à mesma reação adversa que levou à redução de dose anterior ou a uma reação adversa diferente que requeira modificação de dose. Populações especiais Pacientes com hipertensão ] 14 A pressão arterial deve ser bem controlada antes do tratamento com lenvatinibe, e deve ser regularmente controlada durante o tratamento. Pacientes com hipertensão devem estar em tratamento com uma dose estável de anti-hipertensivo por pelo menos uma semana antes do início do tratamento com LENVIMA. Para pacientes com hipertensão e proteinúria o uso de um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou antagonista do receptor de angiotensina II é o tratamento preferido. Quando necessário, controlar a hipertensão conforme recomendado na Tabela 3. Tabela 3 – Controle Recomendado para Hipertensão Nível de pressão arterial Ação recomendada PA sistólica ≥140 mmHg a 160 mmHg ou PA diastólica ≥90 mmHg a 100 mmHg Continuar com lenvatinibe e iniciar terapia antihipertensiva, se já não a estiver recebendo. OU Continuar com lenvatinibe e aumentar a dose da terapia anti-hipertensiva atual ou iniciar terapia anti-hipertensiva adicional PA sistólica ≥160 mmHg ou PA diastólica ≥100 mmHg, apesar de terapia anti-hipertensiva ótima 1. Suspender lenvatinibe 2. Quando a PA sistólica estiver ≤150 mmHg, PA diastólica ≤95 mmHg, e o paciente estiver em dose estável de terapia anti-hipertensiva por pelo menos 48 horas, reiniciar lenvatinibe em uma dose reduzida Consequências potencialmente fatais (hipertensão maligna, déficit neurológico ou crise hipertensiva) Intervenção urgente é indicada. Descontinuar lenvatinibe e instituir tratamento médico apropriado. Pacientes com insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é necessário com base na função hepática em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B). Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C), a dose recomendada é de 14 mg (uma cápsula de 10 mg mais uma cápsula de 4 mg) tomada em dose única diária. Podem ser necessários ajustes adicionais de dose. Pacientes com insuficiência renal Nenhum ajuste de dose é necessário com base na função renal em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina CLCr menor que 30 mL/min calculado pela equação de Cockroft-Gault), a dose inicial recomendada é de 14 mg tomada uma vez por dia. Outros ajustes de dose podem ser necessários com base na tolerabilidade individual. Não foram estudados pacientes em estágio final de doença renal, portanto, o uso de lenvatinibe nesses pacientes não é recomendado. Para obter informações adicionais em pacientes com insuficiência renal (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Insuficiência Renal). População Pediátrica A segurança e eficácia de lenvatinibe em pacientes pediátricos (menores de 18 anos) ainda não foram estabelecidas. Não há dados clínicos disponíveis. Estudos em animais revelaram preocupações de segurança sobre o uso de lenvatinibe em crianças menores de 2 anos de idade e o uso nesta população não é recomendado. (vide item Dados de Segurança Pré-clínica/Estudos de Toxicidade em Animais Jovens). ] 15 Outras populações Pacientes com idade igual ou maior que 75 anos (para os quais há dados limitados), da raça asiática, com comorbidades (como hipertensão, comprometimento renal ou hepático) ou com peso corporal >< 60 kg parecem apresentar tolerabilidade reduzida ao lenvatinibe. No entanto, não se recomenda redução da dose inicial de 24 mg nestes pacientes, com exceção dos pacientes com insuficiência renal ou hepática grave. Há dados limitados para pacientes de grupos étnicos diferentes de caucasianos e asiáticos. Manuseio e descarte Este produto não deve ser partido, aberto ou mastigado. Evitar a exposição repetida aos conteúdos da cápsula.


3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Mecanismo de Ação O lenvatinibe é um inibidor de múltiplos receptores de tirosina quinase (RTK) que inibe seletivamente as atividades dos receptores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptores VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR), e VEGFR3 (FLT4), além de outros RTKs relacionados à via pró-angiogênica e oncogênica, incluindo os receptores de fator de crescimento de fibroblastos (FGF), receptores FGFR1, 2, 3, e 4; o receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) receptor PDGFRα, KIT e RET. Propriedades Farmacocinéticas Absorção O lenvatinibe é rapidamente absorvido após administração oral com tmáx geralmente observado 1 a 4 horas após a dose. Os alimentos não afetam o grau de absorção, mas diminuem a taxa de absorção. Quando administrado com alimentos a indivíduos saudáveis, o pico das concentrações plasmáticas é retardado em 2 horas. Em indivíduos com tumores sólidos que receberam doses únicas e múltiplas de lenvatinibe uma vez ao dia, a exposição ao lenvatinibe (Cmáx e AUC) aumentou de forma diretamente proporcional à dose administrada no intervalo de 3,2 a 32 mg. O lenvatinibe apresentou acúmulo mínimo no estado de equilíbrio. No estudo SELECT, a AUC mediana de lenvatinibe de uma dose normalizada para 24 mg foi 3490 ng*h/mL (faixa 1410 a 10700 ng*h/mL) e mostrou variabilidade moderada (CV de 38 %). Lenvatinibe mostra acumulação mínima no estado de equilíbrio. Neste intervalo, o índice mediano de acúmulo (Rac) variou de 0,96 (20 mg) a 1,54 (6,4 mg). Distribuição Mediana (meses) (IC95%) Lenvatinibe NE (22,0 - NE) Placebo 3,6 (20,3 - NE) Número de indivíduos em risco: Lenvatinibe Placebo Tempo (meses) Probabilidade de Sobrevida Razão de risco não ajustada (IC 95%): 0,73 (0,50 - 1,07) Teste Log-Rank: P = 0,1032 ] 5 A taxa de ligação in vitro de lenvatinibe a proteínas plasmáticas humanas foi alta e variou de 98% a 99% (0,3 – 30 μg/mL, mesilato). Esta ligação ocorreu principalmente com a albumina e houve mínima ligação à glicoproteína ácida α1 e à γ-globulina. Em indivíduos com câncer de tireoide o valor da população para o clearance aparente médio de lenvatinibe foi estimado ser 6,56 L/h, que foi independente da dose (3,2 a 32 mg) e tempo. Volumes de distribuição aparentes dos compartimentos central e 2 periféricos foram estimados serem 49,3, 30,7 e 37,1 L, respectivamente. In vitro, a razão de concentração de sangue-paraplasma de lenvatinibe variou de 0,589 a 0,608 (0,1 – 10 μg/mL, mesilato). O lenvatinibe é um substrato para a P-gp e para a BCRP. O lenvatinibe não é um substrato para a OAT1, OAT3 (transportador de ânions orgânicos), OATP1B1, OATP1B3 (polipeptídeo transportador de ânions orgânicos), OCT1, OCT2 (transportador de cátions orgânicos), nem para a BSEP (bomba de transporte de sais biliares). Biotransformação In vitro, o citocromo P450 3A4 foi a isoforma de citocromo predominante (>80%) envolvida no metabolismo do lenvatinibe mediado por P450. Porém, dados in vivo indicam que vias metabólicas não mediadas pelo citocromo P450 contribuem com uma porção significante do metabolismo geral do lenvatinibe. Consequentemente, in vivo, os indutores e inibidores da CYP3A4 tiveram um efeito mínimo sobre a exposição ao lenvatinibe. Em microssomas hepáticos humanos, a forma desmetilada de lenvatinibe (M2) foi identificada como o metabólito principal. M2´e M3´, os principais metabólitos excretados nas fezes humanas, foram formados a partir do M2 e do lenvatinibe, respectivamente, por aldeído oxidase (AO). Nas amostras de plasma coletadas até 24 horas após a administração, o lenvatinibe constituiu 97% da radioatividade nos radiocromatogramas de plasma enquanto o metabólito M2 respondeu por mais 2,5%. Baseado na AUC0-inf, o lenvatinibe respondeu por 60% e 64% da radioatividade total no plasma e sangue, respectivamente. Os dados de um estudo de balanço de massa/excreção humana indicam que o lenvatinibe é amplamente metabolizado em humanos. As principais vias metabólicas em humanos foram identificadas como oxidação por aldeído oxidase (AO), desmetilação via CYP3A4, conjugação com glutationa com eliminação do grupo O-arila (porção clorbenzila), e combinações destas vias seguidas de biotransformações adicionais (p.ex., glucuronidação, hidrólise da porção glutationa, degradação da porção cisteína, e rearranjo intramolecular de cisteinilglicina e conjugados cisteína com dimerização subsequente). Estas vias metabólicas in vivo se alinham com os dados fornecidos nos estudos in vitro utilizando biomateriais humanos. Eliminação As concentrações plasmáticas decaem biexponencialmente após a Cmáx. A meia-vida exponencial terminal de lenvatinibe é de aproximadamente 28 horas. Após a administração de lenvatinibe radiomarcado a 6 indivíduos com tumores sólidos, aproximadamente dois terços e um quarto do composto radiomarcado foram eliminados nas fezes e urina, respectivamente. Populações Especiais Insuficiência Hepática A farmacocinética do lenvatinibe após uma dose única de 10 mg foi avaliada em 6 indivíduos com insuficiência hepática leve e 6 indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh A e ChildPugh B, respectivamente). Uma dose de 5 mg foi avaliada em 6 indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). Oito indivíduos saudáveis, demograficamente pareados serviram como controles e receberam uma dose de 10 mg. A meia-vida mediana foi comparável em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada, e grave assim como naqueles com função hepática normal e variou de 26 h a 31 h. A porcentagem da dose de lenvatinibe excretada na urina foi baixa em todas as coortes.


4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade a substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do produto. Este medicamento não deve ser usado durante a amamentação (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Lactação).


5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Hipertensão Hipertensão foi relatada em pacientes tratados com lenvatinibe, usualmente ocorrendo no início do tratamento. O tempo mediano para início foi de 16 dias. A incidência observada no estudo SELECT de casos de hipertensão (todos os graus: 73% braço lenvatinibe versus 16% braço placebo; grau 3: 44% braço lenvatinibe versus 4% braço placebo e grau 4: Proteinúria Proteinúria foi relatada em pacientes tratados com lenvatinibe, normalmente ocorrendo no início do tratamento. O tempo mediano de início no estudo SELECT foi de 6,7 semanas. Monitorar proteínas na urina regularmente. Se for detectada proteinúria em fita reagente ≥2+, interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Descontinuar o tratamento com LENVIMA se ocorrer síndrome nefrótica. Insuficiência e Comprometimento Renal Foram relatados eventos de comprometimento renal (incluindo insuficiência renal) em pacientes tratados com lenvatinibe. O fator de risco primário identificado foi desidratação/hipovolemia devido à toxicidade gastrintestinal. A toxicidade gastrintestinal deve ser ativamente controlada para reduzir o risco de desenvolvimento de comprometimento renal ou insuficiência renal. Os pacientes com insuficiência renal grave apresentaram exposição aumentada ao lenvatinibe livre e uma redução de dose é recomendada. Indivíduos com doença renal em estágio terminal não foram estudados, portanto, o uso de lenvatinibe nestes pacientes não é recomendado. No Estudo SELECT, eventos de insuficiência renal foram relatados em 14% dos pacientes tratados com LENVIMA comparado a 2% dos pacientes no grupo placebo. A incidência de comprometimento ou insuficiência renal de Grau 3 ou maior foi 3% nos pacientes tratados com LENVIMA e 1% nos pacientes do grupo placebo. O fator de risco primário para insuficiência renal grave nos pacientes tratados com LENVIMA foi desidratação/hipovolemia devido à diarreia e vômito. Suspender LENVIMA no caso de desenvolvimento de comprometimento/insuficiência renal Grau 3 ou 4 até resolver a Grau 0 a 1 ou basal. Então reiniciar a uma dose reduzida ou descontinuar LENVIMA dependendo da gravidade e persistência da insuficiência renal. Interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Terapias antineoplásicas anteriores Lenvatinibe foi estudado em pacientes que receberam até 1 terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR, no entanto, não há dados sobre o uso de lenvatinibe imediatamente após o uso de ] 8 sorafenibe ou outras terapias antineoplásicas. Pode haver um risco potencial de toxicidades aditivas a menos que haja um período de eliminação (washout) entre os tratamentos. O período de intervalo mínimo nos estudos clínicos foi de 4 semanas. Insuficiência Cardíaca Insuficiência cardíaca e fração de ejeção ventricular esquerda diminuída foram relatadas em pacientes tratados com lenvatinibe. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas ou sinais clínicos de descompensação cardíaca, uma vez que interrupções, ajustes, ou descontinuação de dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Síndrome da Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR) Os eventos de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR), também conhecida como síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR), foram relatados (<1%) em pacientes tratados com lenvatinibe. A SLPR é um distúrbio neurológico que pode apresentar cefaleia, convulsão, letargia, confusão, função mental alterada, cegueira, e outros distúrbios visuais ou neurológicos. Hipertensão leve a grave pode estar presente. Imagens de ressonância magnética são necessárias para confirmar o diagnóstico de SLPR. Medidas apropriadas devem ser adotadas para controlar a pressão arterial (veja Tabela 3 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Em pacientes com sinais ou sintomas de SLPR, interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Hepatotoxicidade As reações adversas relacionadas ao fígado mais comumente relatadas em pacientes tratados com lenvatinibe incluíram aumentos de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), e bilirrubina no sangue. Insuficiência hepática e hepatite aguda (><1%) foram relatadas em pacientes tratados com lenvatinibe. Os eventos de insuficiência hepática foram em geral relatados em indivíduos com metástases hepáticas progressivas. Os testes de função hepática devem ser monitorados antes do início do tratamento, depois, a cada 2 semanas pelos primeiros 2 meses e mensalmente subsequentemente durante o tratamento. Em caso de hepatotoxicidade, interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Diminuição da supressão do hormônio estimulante da tireoide (TSH) No estudo SELECT, 88% de todos os pacientes tiveram um nível basal de TSH menor ou igual a 0,5 mU/L. Naqueles pacientes com um TSH basal normal, uma elevação do nível de TSH acima de 0,5 mU/L foi observada após o basal em 57% dos pacientes tratados com lenvatinibe quando comparado com 14% dos pacientes do grupo placebo. Monitorar mensalmente os níveis de TSH e ajustar a medicação da terapia de reposição de hormônio da tireoide como necessário em pacientes com carcinoma diferenciado da tireoide. >Hepatotoxicidade As reações adversas relacionadas ao fígado mais comumente relatadas em pacientes tratados com lenvatinibe incluíram aumentos de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), e bilirrubina no sangue. Insuficiência hepática e hepatite aguda (<1%) foram relatadas em pacientes tratados com lenvatinibe. Os eventos de insuficiência hepática foram em geral relatados em indivíduos com metástases hepáticas progressivas. Os testes de função hepática devem ser monitorados antes do início do tratamento, depois, a cada 2 semanas pelos primeiros 2 meses e mensalmente subsequentemente durante o tratamento. Em caso de hepatotoxicidade, interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Diminuição da supressão do hormônio estimulante da tireoide (TSH) No estudo SELECT, 88% de todos os pacientes tiveram um nível basal de TSH menor ou igual a 0,5 mU/L. Naqueles pacientes com um TSH basal normal, uma elevação do nível de TSH acima de 0,5 mU/L foi observada após o basal em 57% dos pacientes tratados com lenvatinibe quando comparado com 14% dos pacientes do grupo placebo. Monitorar mensalmente os níveis de TSH e ajustar a medicação da terapia de reposição de hormônio da tireoide como necessário em pacientes com carcinoma diferenciado da tireoide. Eventos Hem>Diminuição da supressão do hormônio estimulante da tireoide (TSH) No estudo SELECT, 88% de todos os pacientes tiveram um nível basal de TSH menor ou igual a 0,5 mU/L. Naqueles pacientes com um TSH basal normal, uma elevação do nível de TSH acima de 0,5 mU/L foi observada após o basal em 57% dos pacientes tratados com lenvatinibe quando comparado com 14% dos pacientes do grupo placebo. Monitorar mensalmente os níveis de TSH e ajustar a medicação da terapia de reposição de hormônio da tireoide como necessário em pacientes com carcinoma diferenciado da tireoide. Eventos Hemorrágicos Eventos hemorrágicos sérios foram relatados em pacientes tratados com lenvatinibe. O evento hemorrágico mais frequentemente relatado foi epistaxe leve. Entretanto, sangramentos sérios relacionados ao tumor foram relatados, incluindo eventos hemorrágicos intracraniais fatais em pacientes tratados com lenvatinibe com metástases cerebrais (em estudos de câncer diferenciado de tireoide (CDT) e câncer não diferenciado de tireoide (não-CDT). Em caso de hemorragia, interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Eventos Tromboembólicos Arteriais (ETAs) Eventos tromboembólicos arteriais (acidente cerebrovascular, ataque isquêmico transitório e infarto do miocárdio) foram relatados em pacientes tratados com lenvatinibe. Descontinuar LENVIMA após um evento trombótico arterial. A segurança de reiniciar LENVIMA após um evento tromboembólico arterial não foi estabelecida e LENVIMA não foi estudado em pacientes que tiveram um evento tromboembólico arterial nos últimos 6 meses. Portanto, deve-se ter cautela ao usar LENVIMA em pacientes que apresentaram um evento tromboembólico arterial nos últimos 6 meses. Síndrome da Eritrodistesia Palmar-Plantar (EPP) Eventos de EPP foram relatados em 32% dos pacientes tratados com lenvatinibe comparado com 1% dos pacientes no grupo placebo. A incidência de EPP de Grau 3 ou maior foi 3% nos pacientes tratados com lenvatinibe comparado com nenhum no grupo placebo. Se EPP ocorrer, interrupção, ajuste ou descontinuação das doses pode ser necessário (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Perfuração Gastrointestinal e Formação de Fístula Eventos de perfuração gastrintestinal ou fístula foram relatados em pacientes tratados com lenvatinibe. Na maioria dos casos, perfuração gastrointestinal e fístulas ocorreram em indivíduos com fatores de risco tais como cirurgia ou radioterapia anterior. Em caso de perfuração gastrintestinal ou fístula, interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 2 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Hipocalcemia Hipocalcemia f foi relatada em pacientes tratados com lenvatinibe e é um fator de risco para eventos adversos como prolongamento do intervalo QT/QTc. Monitorar os níveis sanguíneos de cálcio mensalmente e, conforme necessário, adotar terapia de reposição de cálcio durante o tratamento com LENVIMA, além das medidas de ajuste de dose de LENVIMA dependendo da severidade e persistência da hipocalcemia e da presença de alterações no eletrocardiograma. Prolongamento do Intervalo QT O efeito de uma dose única de 32 mg de lenvatinibe sobre o intervalo QT/QTc foi avaliado em um estudo completo QT em indivíduos saudáveis. Neste estudo, o lenvatinibe não prolongou o intervalo QT/QTc. No entanto, o prolongamento do intervalo QT/QTc foi relatado em uma taxa mais alta em pacientes tratados com lenvatinibe do que em pacientes tratados com placebo no estudo clínico pivotal Fase 3 SELECT [prolongamento do intervalo QT/QTc grupo lenvatinibe vs. grupo placebo, respectivamente 9% vs. 2% (todos os graus) e 2% vs. 0% (grau 3)]. Monitorar os eletrocardiogramas em pacientes com síndrome do QT longo congênito, insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, que tomam medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, incluindo antiarrítmicos Classe Ia e III. Monitorar e corrigir as anormalidades eletrolíticas (como hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia), em todos os pacientes antes do início e durante o tratamento. Óbito embrio-fetal ou defeitos graves ao nascimento Baseado no seu mecanismo de ação e em dados de estudos de toxicidade reprodutiva em animais, LENVIMA pode provocar óbito embrio-fetal ou defeitos graves ao nascimento quando administrado a gestantes (vide item Dados de Segurança Pré-Clinica/Toxicidade Reprodutiva e ao Desenvolvimento). O profissional de saúde deverá orientar os pacientes do sexo feminino e masculino sobre o risco potencial ao feto e a necessidade de uso de métodos contraceptivos altamente efetivos (vide item Fertilidade, gravidez e lactação). Efeitos Sobre a Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas ] 10 Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas. LENVIMA pode ter uma influência mínima sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas devido a reações adversas como fadiga e tontura. Pacientes que experimentarem estes sintomas devem ser advertidos a não dirigir ou operar máquinas. Dados de Segurança Pré-clínica Estudos de Toxicidade de Doses Repetidas Nos estudos de toxicidade de doses repetidas (até 39 semanas), o lenvatinibe causou alterações toxicológicas em vários órgãos e tecidos relacionados aos efeitos farmacológicos esperados do lenvatinibe incluindo glomerulopatia, hipocelularidade testicular, atresia folicular ovariana, alterações gastrointestinais, alterações ósseas, alterações adrenais (em ratos e cachorros) e lesões arteriais (necrose fibrinoide arterial, degeneração medial, ou hemorragia) em ratos, cães, e macacos cinomolgos. Níveis elevados de transaminase com sinais de hepatotoxicidade foram também observados em ratos, cães e macacos. A reversibilidade das alterações toxicológicas foi observada ao final de um período de recuperação de 4 semanas em todas as espécies animais investigadas. Estudos de Toxicidade em Animais Jovens Mortalidade foi a toxicidade dose-limitante em ratos jovens em que a dose foi iniciada no dia pós-natal 7 ou 21 e foi observada em exposições que foram respectivamente 125- ou 12-vezes menor comparada com a exposição em que mortalidade foi observada em ratos adultos, sugerindo uma sensibilidade aumentada à toxicidade com idade decrescente. Portanto, mortalidade pode ser atribuída a complicações relacionadas a lesões primárias no duodeno com possível contribuição de toxicidades adicionais em órgãos-alvo imaturos. A toxicidade de lenvatinibe foi mais proeminente em ratos mais jovens (dose iniciada no dia pós-natal 7) comparada com aqueles em que a dose iniciou no dia pós-natal 21 e mortalidade e algumas toxicidades foram observadas mais cedo em ratos jovens a 10 mg/kg comparado com ratos adultos aos quais foi administrado o mesmo nível de dose. Retardo de crescimento, atraso secundário do desenvolvimento físico, e lesões atribuíveis aos efeitos farmacológicos (incisivos, fêmur [placa de crescimento], rins, adrenais, e duodeno) também foram observados em ratos jovens. Genotoxicidade O lenvatinibe não foi mutagênico nos testes de mutação bacteriana reversa (Ames) , e não foi clastogênico em um ensaio de linfoma de camundongos in vitro e um ensaio in vivo de micronúcleo de ratos. Carcinogenicidade Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com lenvatinibe. Toxicidade Reprodutiva e ao Desenvolvimento Não foram conduzidos estudos específicos com lenvatinibe em animais para avaliar o efeito sobre a fertilidade. Entretanto, foram observadas alterações testiculares e ovarianas em estudos de toxicidade de doses repetidas em animais com exposições abaixo da exposição clínica prevista (baseada na AUC) na dose máxima recomendada para humanos. Estes efeitos foram reversíveis ao final de um período de recuperação de 4 semanas. A administração de lenvatinibe durante a organogênese resultou em embrioletalidade e teratogenicidade tanto em ratos como em coelhos em exposições abaixo da exposição clínica (baseada na AUC) na dose máxima recomendada para humanos. Anomalias fetais externas e esqueléticas foram observadas em doses a partir de 0,1 mg/kg em ratos, e um NOAEL fetal não foi identificado em ratos. Anomalias fetais externas, viscerais, ou esqueléticas foram observadas com 0,1 e 0,5 mg/kg em coelhos. O NOAEL fetal ] 11 no estudo em coelhos foi de 0,03 mg/kg. Estes achados indicam que o lenvatinibe tem um potencial teratogênico, provavelmente relacionado à atividade farmacológica do lenvatinibe como um agente antiangiogênico. Fertilidade, gravidez e lactação Gravidez – Categoria D Há informações insuficientes sobre o uso de lenvatinibe em mulheres grávidas. O lenvatinibe foi embriotóxico e teratogênico quando administrado a ratos e coelhos. O lenvatinibe não deve ser usado durante a gravidez a menos que claramente necessário e após consideração cuidadosa das necessidades da mãe e do risco ao feto. As mulheres com potencial de engravidar devem evitar a gravidez e utilizar método contraceptivo altamente eficaz enquanto estiverem em tratamento com lenvatinibe. Uma mulher é considerada fértil a menos que esteja na pós-menopausa (amenorreica pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária adequada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou que foi esterilizada cirurgicamente (ou seja, laqueadura bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia realizada há pelo menos 1 mês antes de iniciar o tratamento com lenvatinibe). É recomendável que mulheres com possibilidade de engravidar façam um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com lenvatinibe. Como não se sabe se LENVIMA pode reduzir o efeito de contraceptivos orais, métodos contraceptivos de barreira devem ser adicionados durante o tratamento com lenvatinibe e por pelo menos 1 mês após a conclusão do tratamento. Atualmente não se sabe se lenvatinibe aumenta o risco de eventos tromboembólicos quando associado a contraceptivos orais [veja item 5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Eventos Tromboembólicos Arteriais (ETAs) e item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Toxicidade Reprodutiva e ao Desenvolvimento]. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Lactação Não se sabe se o lenvatinibe é excretado no leite humano. O lenvatinibe e seus metabólitos são excretados no leite de ratas. Um risco ao recém-nascido ou aos bebês não pode ser descartado e, portanto, o lenvatinibe não deve ser usado enquanto a mulher estiver amamentando (veja item 4. CONTRAINDICAÇÕES). Fertilidade LENVIMA pode afetar a fertilidade masculina e feminina Os efeitos do lenvatinibe sobre a fertilidade em humanos são desconhecidos. No entanto, foi observada toxicidade testicular e ovariana em ratos, cães e macacos. Doação de sangue e sêmen Não há dados específicos que suportam sobre o tempo de doações de sangue e sêmen durante ou após o tratamento com lenvatinibe, portanto, os pacientes não devem doar sangue ou sêmen durante a terapia ou por até 4 semanas após a descontinuação de lenvatinibe.


6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Efeito de outros medicamentos sobre o lenvatinibe Substratos da CYP3A, P-gp e BCRP ] 12 O lenvatinibe pode ser administrado concomitantemente sem ajuste de dose com substratos inibidores ou indutores da CYP3A, P-glicoproteína (P-gp) ou inibidores da proteína de resistência do câncer de mama (BCRP). Agentes que alteram o pH gástrico Em uma análise da PK populacional de pacientes recebendo lenvatinibe até 24 mg uma vez ao dia, os agentes que aumentam o pH gástrico (bloqueadores de receptor de H2, inibidores da bomba de próton e antiácidos) não apresentaram um efeito significativo sobre a exposição ao lenvatinibe. Outros Agentes Quimioterápicos A administração concomitante de lenvatinibe, carboplatina e paclitaxel não teve impacto significativo sobre a farmacocinética de qualquer um destes 3 medicamentos. Efeito do lenvatinibe sobre outros medicamentos Substratos das Enzimas do Citocromo P450 ou UGT O lenvatinibe não é considerado um forte indutor ou inibidor das enzimas do citocromo P450 nem da uridina 5´-difosfato-glicuronosil transferase (UGT). Substratos da P-gp e BCRP O lenvatinibe apresentou mínima ou nenhuma atividade inibitória sobre as atividades de transporte mediadas por P-gp e BCRP. Similarmente, não foi observada indução da expressão de mRNA da P-gp. Substratos da OAT, OCT, OATP, BSEP e aldeído oxidase O lenvatinibe apresentou efeitos inibitórios sobre o transportador de ânion orgânico (OAT)1, OAT3, transportador de cátion orgânico (OCT)1, OCT2, polipeptídeo de transporte de ânion orgânico (OATP)1B1, e bomba de transporte de sais biliares (BSEP), mas mínimo ou nenhum efeito inibitório sobre a OATP1B3. No citossol de fígado humano, o lenvatinibe não inibiu a atividade da aldeído oxidase. Contraceptivos orais Atualmente não se sabe se o lenvatinibe pode reduzir a efetividade de contraceptivos hormonais e, portanto, mulheres utilizando contraceptivos hormonais orais devem usar também um método contraceptivo de barreira.


7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Armazenar à temperatura ambiente (15° – 30°C). O prazo de validade deste produto é de 36 meses. Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com prazo de validade vencido. Para sua segurança, guarde-o em sua embalagem original. Características organolépticas LENVIMA 4 mg cápsulas: Corpo vermelho-amarelado e tampa vermelha-amarelada, de aproximadamente 14,3 mm de comprimento, impresso em tinta preta na tampa com “Є” e "LENV 4 mg" no corpo. LENVIMA 10 mg cápsulas: Corpo amarelo e tampa vermelha-amarelada, de aproximadamente 14,3 mm de comprimento, impresso em tinta preta na tampa com “Є” e "LENV 10 mg" no corpo. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Posologia ] 13 A dose diária recomendada de lenvatinibe é de 24 mg (duas cápsulas de 10 mg e uma cápsula de 4 mg) uma vez ao dia. A dose diária deve ser modificada conforme necessário de acordo com o plano de controle de dose/toxicidade. O lenvatinibe deve ser tomado no mesmo horário do dia, diariamente com ou sem alimentos. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com água. Se o paciente esquecer-se de tomar uma dose, e não conseguir tomá-la dentro de 12 horas, então não tomar essa dose e aguardar o horário normal de administração da próxima dose. O tratamento deve continuar até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Ajuste de dose durante a terapia O controle de algumas reações adversas pode exigir interrupção ou ajuste da dose ou descontinuação de terapia com lenvatinibe. Após resolução/melhora de uma reação adversa, o tratamento deve ser reiniciado em uma dose reduzida conforme sugerido na Tabela 2. O controle médico ótimo para náuseas, vômitos e/ou diarreia deve ser iniciado antes de qualquer interrupção da terapia com lenvatinibe ou redução de dose de lenvatinibe. Reações adversas leves a moderadas (graus 1 e 2) geralmente não justificam a interrupção do tratamento, exceto se forem intoleráveis para o paciente mesmo com o controle médico ótimo. Reações adversas graves (grau 3) ou intoleráveis para o paciente requerem interrupção do tratamento com lenvatinibe até a resolução ou melhora da reação (Grau 0 - 1 ou retorno a condição inicial do paciente). Posteriormente, o tratamento deve ser reiniciado em uma dose reduzida como sugerido na Tabela 2. O tratamento deve ser descontinuado no caso de reações de grau 4 (que ameacem a vida do paciente), com exceção de anormalidades laboratoriais consideradas sem ameaça à vida do paciente (estas reações devem ser tratadas como reações adversas graves - grau 3). Devido à falta de experiência clínica, não há recomendações sobre o reinício do tratamento em pacientes que tiveram resolução de reações adversas grau 4. A toxicidade gastrointestinal deve ser ativamente controlada para reduzir o risco de desenvolvimento de comprometimento renal ou insuficiência renal (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Insuficiência e Comprometimento Renal). Tabela 2 Modificações de Dose Recomendadas para Reações Adversas Graus 2 ou 3 Persistentes ou Intoleráveis ou Anormalidades de Laboratório de Grau 4

Reação Adversa Modificação Dose Ajustadab Primeira ocorrência Interromper até resolver a Grau 0 - 1 ou basal 20 mg (duas cápsulas de 10 mg ) oralmente uma vez ao dia Segunda ocorrênciac Interromper até resolver a Grau 0 - 1 ou basal 14 mg (uma cápsula de 10 mg mais uma cápsula de 4 mg) oralmente uma vez ao dia Terceira ocorrênciac Interromper até resolver a Grau 0 - 1 ou basal 10 mg (uma cápsula de 10 mg) oralmente uma vez ao dia a Iniciar gerenciamento médico para náusea, vômito ou diarreia antes da interrupção ou redução de dose de LENVIMA b Reduzir a dose em sequência baseada no nível de dose anterior (24 mg, 20 mg ou 14 mg por dia) c Refere-se à mesma reação adversa que levou à redução de dose anterior ou a uma reação adversa diferente que requeira modificação de dose. Populações especiais Pacientes com hipertensão ] 14 A pressão arterial deve ser bem controlada antes do tratamento com lenvatinibe, e deve ser regularmente controlada durante o tratamento. Pacientes com hipertensão devem estar em tratamento com uma dose estável de anti-hipertensivo por pelo menos uma semana antes do início do tratamento com LENVIMA. Para pacientes com hipertensão e proteinúria o uso de um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou antagonista do receptor de angiotensina II é o tratamento preferido. Quando necessário, controlar a hipertensão conforme recomendado na Tabela 3. Tabela 3 – Controle Recomendado para Hipertensão Nível de pressão arterial Ação recomendada PA sistólica ≥140 mmHg a 160 mmHg ou PA diastólica ≥90 mmHg a 100 mmHg Continuar com lenvatinibe e iniciar terapia antihipertensiva, se já não a estiver recebendo. OU Continuar com lenvatinibe e aumentar a dose da terapia anti-hipertensiva atual ou iniciar terapia anti-hipertensiva adicional PA sistólica ≥160 mmHg ou PA diastólica ≥100 mmHg, apesar de terapia anti-hipertensiva ótima 1. Suspender lenvatinibe 2. Quando a PA sistólica estiver ≤150 mmHg, PA diastólica ≤95 mmHg, e o paciente estiver em dose estável de terapia anti-hipertensiva por pelo menos 48 horas, reiniciar lenvatinibe em uma dose reduzida Consequências potencialmente fatais (hipertensão maligna, déficit neurológico ou crise hipertensiva) Intervenção urgente é indicada. Descontinuar lenvatinibe e instituir tratamento médico apropriado. Pacientes com insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é necessário com base na função hepática em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B). Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C), a dose recomendada é de 14 mg (uma cápsula de 10 mg mais uma cápsula de 4 mg) tomada em dose única diária. Podem ser necessários ajustes adicionais de dose. Pacientes com insuficiência renal Nenhum ajuste de dose é necessário com base na função renal em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina CLCr menor que 30 mL/min calculado pela equação de Cockroft-Gault), a dose inicial recomendada é de 14 mg tomada uma vez por dia. Outros ajustes de dose podem ser necessários com base na tolerabilidade individual. Não foram estudados pacientes em estágio final de doença renal, portanto, o uso de lenvatinibe nesses pacientes não é recomendado. Para obter informações adicionais em pacientes com insuficiência renal (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Insuficiência Renal). População Pediátrica A segurança e eficácia de lenvatinibe em pacientes pediátricos (menores de 18 anos) ainda não foram estabelecidas. Não há dados clínicos disponíveis. Estudos em animais revelaram preocupações de segurança sobre o uso de lenvatinibe em crianças menores de 2 anos de idade e o uso nesta população não é recomendado. (vide item Dados de Segurança Pré-clínica/Estudos de Toxicidade em Animais Jovens). ] 15 Outras populações Pacientes com idade igual ou maior que 75 anos (para os quais há dados limitados), da raça asiática, com comorbidades (como hipertensão, comprometimento renal ou hepático) ou com peso corporal < 60 kg parecem apresentar tolerabilidade reduzida ao lenvatinibe. No entanto, não se recomenda redução da dose inicial de 24 mg nestes pacientes, com exceção dos pacientes com insuficiência renal ou hepática grave. Há dados limitados para pacientes de grupos étnicos diferentes de caucasianos e asiáticos. Manuseio e descarte Este produto não deve ser partido, aberto ou mastigado. Evitar a exposição repetida aos conteúdos da cápsula.

9. REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas mais frequentes relatadas (ocorrendo em ≥30% dos pacientes) são hipertensão (68,6%), diarreia (62,8%), redução de apetite (51,5%), redução de peso (49,1%), fadiga (45,8%), náusea (44,5%), proteinúria (36,9%), estomatite (35,8%), vômito (34,5%), disfonia (34,1%), cefaleia (34,1%), síndrome da eritrodisestesia palmo plantar (EPP) (32,7%). Hipertensão e proteinúria tendem a ocorrer durante o início do tratamento com lenvatinibe. A maioria das reações adversas de Grau 3 e 4 ocorreram durante os 6 primeiros meses de tratamento, exceto diarreia, que ocorreu ao longo do tratamento e perda de peso, que tendeu a ser cumulativa por todo o período. As reações adversas graves mais importantes são falha e insuficiência renal (2,4%), insuficiência cardíaca (0,7%), hemorragia do tumor intracraniano (0,7%), síndrome da encefalopatia reversível posterior (SERP)/síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR) (0,2%), insuficiência hepática (0,2%), tromboembolismos arteriais (acidente vascular cerebral (1,1%), ataque isquêmico transitório (0,7%) e infarto do miocárdio (0,9%). Em 452 pacientes com câncer de tireoide diferenciado refratário a radioterapia, a redução da dose e descontinuação foram ações tomadas para uma reação adversa em 63,1% e 19,5% dos pacientes, respectivamente. As reações adversas que mais comumente levaram a reduções de doses (em ≥5% dos pacientes) foram hipertensão, proteinúria, diarreia, fadiga, eritrodisestesia palmo plantar, redução de peso e redução de apetite. Reações adversas que mais comumente levaram a descontinuação de lenvatinibe foram proteinúria, astenia, hipertensão, acidente vascular cerebral, diarreia e embolismo pulmonar. Lista tabulada de reações adversas A Tabela 4 mostra as taxas de incidência das reações adversas observadas em 452 pacientes com câncer de tireoide diferenciado refratário a radioiodoterapia que receberam a dose recomendada no estudo pivotal Fase 3 SELECT e dois estudos clínicos Fase 2. As frequências são definidas como: • Muito comum (≥1/10) • Comum (≥1/100 a

Tabela 4 – Reações adversas relatadas em pacientes nos estudos clínicos ] 16 Classe de Sistema de Órgãos (Terminologia MedDRA*) Muito Comum (≥1/10) Comum (≥1/100 a

 

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para sua Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE As maiores doses de lenvatinibe clinicamente estudadas foram 32 mg 1x/dia e 20 mg 2x/dia. Casos de superdose acidental acima das doses testadas de lenvatinibe foram relatados, incluindo uma administração ] 19 única de 144 mg, 6 vezes a dose diária recomendada. Estes casos foram associados a reações adversas consistentes com o perfil de segurança conhecido de lenvatinibe (sendo os EA mais comuns observados hipertensão, náusea, diarreia, fadiga, estomatite, proteinúria, dor de cabeça e agravação da eritrodistesia palmo-plantar e, em doses mais elevadas, insuficiência renal e hepática) ou não foram associados a reações adversas. Não há nenhum antídoto específico em caso de superdose com lenvatinibe. Como a ligação do medicamento a proteínas plasmáticas é elevada, espera-se que o lenvatinibe não seja dialisável. Em caso de suspeita de superdose, o lenvatinibe deve ser suspenso e tratamento de suporte deve ser iniciado. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS MS- 1.7310.0003 Farmacêutico Responsável: Luiz Rogério M. Silva – CRF–SP 22.132 Importado por: Eisai Laboratórios Ltda., Av. Dr. Cardoso de Melo, 1628/1644 - São Paulo - SP CNPJ: 08.416.362/0001-70 Fabricado por: Patheon Inc., 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canadá Embalado por: Eisai Manufacturing Ltd., Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, Reino Unido Serviço de Atendimento ao Cliente (SAC): 0800 762 5381 Venda sob prescrição médica. Esta bula foi aprovada pela Anvisa em (22/08/2016)