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Bula – Profissional da Saúde (CCDS0612+0412) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO INCIVOTM telaprevir APRESENTAÇÃO Comprimidos revestidos de 375 mg em embalagem contendo 4 frascos com 42 comprimidos USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada comprimido revestido contém 375 mg de telaprevir. Excipientes: succinato de acetato de hipromelose, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio e óxido férrico. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE INDICAÇÕES INCIVOTM (telaprevir), em combinação com alfapeginterferona e ribavirina, é indicado para o tratamento da hepatite C genótipo 1 crônica em pacientes adultos com doença hepática compensada (incluindo cirrose): - virgens de tratamento - previamente tratados com alfainterferona (peguilada ou não peguilada) isolado ou em combinação com ribavirina, com recidiva, resposta parcial e resposta nula. RESULTADOS DE EFICÁCIA A eficácia e a segurança de INCIVOTM em pacientes com hepatite C genótipo 1 crônica foram avaliadas em três estudos fase 3: dois no tratamento de pacientes virgens de tratamento e um em pacientes previamente tratados (com recidiva, resposta parcial e resposta nula). Nestes estudos (108, 111 e C216), os pacientes tinham doença hepática compensada, ácido ribonucleico de vírus da hepatite C (HCV RNA) detectável e histopatologia hepática consistente com hepatite C crônica. Exceto se indicado de outra 2 forma, INCIVOTM foi administrado na dose de 750 mg a cada 8 horas; a dose de alfapeginterferona 2a foi 180mcg/semana e de ribavirina foi 1.000 mg/dia (pacientes pesando 800.000 UI/mL na linha de base; 16% tinham fibrose em ponte, 11% tinham cirrose, 72% tinha HCV genótipo 1a e 27% tinham HCV genótipo 1b. Um total de 352 (65%) pacientes tinha HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas. A Tabela 3 mostra as taxas de resposta. Em pacientes que tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas, não houve benefício adicional em estender o tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas (diferença de 2% nas taxas de RVS; intervalo de confiança 95%: -4%, 8%). Tabela 3: Taxas de resposta: Estudo 111 Pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas T12/PR Todos os pacientes a Desfecho do tratamento T12/PR24 N=540 N=162 T12/PR48 N=160 RVS 92% (149/162) (87%, 96%)b 90% (144/160) (84%, 94%)b 74% (398/540) (70%, 77%)b HCV RNA indetectável no final do tratamento 98% (159/162) 93% (149/160) 79% (424/540) Recidivac 6% (10/159) 1% (2/149) 4% (19/424) T12/PR24: INCIVOTM durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 semanas T12/PR48: INCIVOTM durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 48 semanas a Todos os pacientes inclui os 322 pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas e os outros 218 pacientes tratados no estudo (118 que não tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas e 100 que descontinuaram o estudo antes da 20ª semana, quando ocorreu a randomização. b Intervalo de confiança de 95% c. Recidiva foi definida como tendo HCV RNA menor que 25 UI/mL no final do tratamento planejado, seguido por HCV RNA ≥ 25 UI/mL na última observação na visita de acompanhamento de RVS. A taxa de RVS para pacientes negros foi 62% (45/73). A Tabela 4 mostra as taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base. Tabela 4: Taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base: Estudo 111 Subgrupo Pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas T12/PR Todos os pacientes a T12/PR24 T12/PR48 Sem fibrose, fibrose mínima ou fibrose portal 96% (119/124) 91% (115/127) 77% (302/391) Fibrose em ponte 95% (19/20) 86% (18/21) 74% (65/88) Cirrose 61% (11/18) 92% (11/12) 51% (31/61) T12/PR24: INCIVOTM durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 semanas T12/PR48: INCIVOTM durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 48 semanas a Todos os pacientes inclui os 322 pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas e os outros 218 pacientes tratados no estudo (118 que não tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas e 100 que descontinuaram o estudo antes da 20ª semana, quando ocorreu a randomização). - Estudo 110 5 O estudo 110 foi um estudo fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado com placebo conduzido em pacientes com coinfecção crônica pelo HCV genótipo 1 do HCV/HIV que eram virgens de tratamento para hepatite C. Pacientes que ou não estavam em terapia antirretroviral (contagem de CD4 ≥ 500 células/mm3 ), ou tinham HIV controlado estável (HIV RNA 800.000 UI/mL na linha de base; 22% tinham fibrose em ponte; 26% tinham cirrose; 54% tinham HCV genótipo 1a e 46% HCV genótipo 1b. As taxas de RVS para o grupo T12(DS)/PR foram 88% (124/141) para pacientes com recidiva prévia, 56% (27/48) para pacientes com resposta parcial prévia e 33% (25/75) para pacientes com reposta nula prévia. A Tabela 6 mostra as taxas de resposta para o braço com início simultâneo recomendado (T12/PR48) e o braço com Pbo/PR48. Tabela 6: Taxas de resposta: Estudo C216 Desfecho do tratamento T12/PR % (n/N) Pbo/PR48 % (n/N) RVS Recidiva préviaa 84% (122/145) (77%, 90%)b 22% (15/68) (13%, 34%)b Resposta parcial préviaa 61% (30/49) (46%, 75%)b 15% (4/27) (4%, 34%)b Resposta nula prévia a 31% (22/72) (20%, 43%)b 5% (2/37) (1%, 18%)b HCV RNA indetectável no final do tratamento Recidiva prévia 87% (126/145) 63% (43/68) Resposta parcial prévia 73% (36/49) 15% (4/27) Resposta nula prévia 39% (28/72) 11% (4/37) Recidivac Recidiva prévia 3% (4/126) 63% (27/43) Resposta parcial prévia 17% (6/36) 0% (0/4) Resposta nula prévia 21% (6/28) 50% (2/4) T12/PR48: INCIVOTM durante 12 semanas seguido por placebo por 4 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas. Pbo/PR48: placebo durante 16 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas. a P<0,001, T12/PR comparado a Pbo/PR48. A diferença nas taxas de RVS (95% de intervalo de confiança) entre os grupos T12/PR e Pbo/PR foram 63 (51, 74) para pacientes com recidiva prévia, 46 (27,66) com resposta parcial e 26 (13, 39) para pacientes com resposta nula prévia b Intervalo de confiança de 95% c. Recidiva foi definida como tendo HCV RNA menor que 25 UI/mL no final do tratamento planejado, seguido por HCV RNA ≥ 25 UI/mL na última observação na visita de acompanhamento de RVS. Para todas as populações no estudo (com recidiva prévia, com resposta parcial prévia e resposta nula prévia), as taxas de RVS foram maiores para o grupo T12/PR do que para o grupo Pbo/PR48 entre os subgrupos por sexo, idade, raça, etnia, índice de massa corporal, subtipo de genótipo do HCV, nível de 7 HCV RNA na linha de base e extensão da fibrose hepática. A Tabela 7 mostra as taxas de RVS por extensão da fibrose hepática. Tabela 7: Taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base: Estudo C216 Extensão da fibrose hepática T12/PR Pbo/PR48 Com recidiva prévia Sem fibrose ou fibrose mínima ou fibrose portal 84% (68/81) 32% (12/38) Fibrose em ponte 86% (31/36) 13% (2/15) Cirrose 82% (23/28) 7% (1/15) Com resposta parcial prévia Sem fibrose ou fibrose mínima ou fibrose portal 79% (19/24) 18% (3/17) Fibrose em ponte 71% (5/7) 0 (0/5) Cirrose 33% (6/18) 20% (1/5) Com resposta nula prévia Sem fibrose ou fibrose mínima ou fibrose portal 31% (9/29) 6% (1/18) Fibrose em ponte 47% (8/17) 0 (0/9) Cirrose 19% (5/26) 10% (1/10) T12/PR48: INCIVOTM durante 12 semanas seguido por placebo por 4 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas. Pbo/PR48: placebo durante 16 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas. A tabela 8mostra as taxas de resposta (redução de HCV RNA < 1 log10 ou ≥ 1 log10) na semana 4 para respondedores parciais prévios ou respondedores nulos prévios no grupo T12(DS)/PR. Tabela 8: Taxas de resposta RVS (redução < 1 log10 ou ≥ 1 log10) na semana 4 no grupo T12(DS)/PR48: Estudo C216 Resposta prévia ao tratamento T12(DS)/PR % (n/N)a Redução de HCV RNA < 1 log10 na 4ª semana Redução de HCV RNA ≥ 1 log10 na 4ª semana Resposta parcial prévia 56% (10/18) 63% (17/27) Resposta nula prévia 15% (6/41) 54% (15/28) a inclui somente dados de pacientes cujo HCV RNA estava disponível na 4ª semana - Estudo 106 e Estudo 107 O Estudo 106 era de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e recrutou pacientes que haviam falhado ao tratamento anterior com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina. Entre aqueles com recidiva prévia no grupo de tratamento T12/PR24 que tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas de tratamento, a taxa de RVS foi 89% (25/28) e a taxa de recidiva foi 7%. O Estudo 107 era um estudo aberto de seguimento para os pacientes que foram tratados no grupo controle (placebo, alfapeginterferona 2a e ribavirina) de um estudo fase 2 de telaprevir e que não alcançaram RVS no estudo fase 2. Entre aqueles com recidiva prévia no grupo de tratamento T12/PR24 que tinham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semana de tratamento, a taxa de RVS foi de 100% (24/24). 8 - Uso de alfapeginterferona 2a ou 2b No estudo C208, fase 2a, randomizado, aberto, foram estudados dois tipos de alfapeginterferona (2a e 2b) em pacientes virgens de tratamento. Todos os pacientes receberam 12 semanas de INCIVOTM em combinação com o tratamento padrão com alfapeginterferona/ribavirina. Os pacientes foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento: - INCIVOTM 750 mg a cada 8 horas com 180 mcg/semana de alfapeginterferona 2a e 1.000 ou 1.200 mg/dia de ribavirina. - INCIVOTM 750 mg a cada 8 horas com 1,5 mcg/kg/semana de alfapeginterferona 2b e 800 ou 1.200 mg/dia de ribavirina. - INCIVOTM 1.125 mg a cada 12 horas com 180 mcg/semana de alfapeginterferona 2a e 1.000 ou 1.200 mg/dia de ribavirina. - INCIVOTM 1.125 mg a cada 12 horas com 1,5 mcg/kg/semana de alfapeginterferona 2b e 800 ou 1.200 mg/dia de ribavirina. A alfapeginterferona 2a, a alfapeginterferona 2b e a ribavirina foram usadas de acordo com as respectivas bulas. Na 12ª semana, a administração de INCIVOTM foi encerrada e os pacientes continuaram com o tratamento padrão apenas. 73,8% (59/80) dos pacientes do grupo alfapeginterferona 2a agrupado atingiram o critério (HCV RNA indetectável na 4ª a 20ª semana) para a duração de tratamento reduzida a 24 semanas com alfapeginterferona/ribavirina versus 61,7% (50/81) dos pacientes do grupo alfapeginterferona 2b agrupado. Tabela 8: Taxa de resposta agrupada: Estudo C208 Desfecho do tratamento T12P(2a)R48 N = 80 (%) n/N T12P(2b)R48 N = 81 (%) n/N RVSa 83,8 (67/80) 81,5 (66/81) Escape viral (“viral breaktrough”) 5 (4/80) 12,3 (10/81) Recidiva 8,1 (6/74b ) 4,2 (3/71b ) T12/P(2a)R48: INCIVO por 12 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas T12/P(2b)R48: INCIVO por 12 semanas em combinação com alfapeginterferona 2b e ribavirina por 24 ou 48 semanas a a diferença foi (-10,8, 12,1) para o intervalo de confiança de 95% b o denominador foi o número de pacientes com HCV RNA indetectável no final do tratamento Dados de eficácia a longo prazo - Estudo 112 (EXTEND) Um estudo de seguimento de 3 anos de pacientes que alcançaram RVS com o esquema a base de INCIVOTM mostrou que >99% (122/123) dos pacientes manteve o seu estado de RVS durante o período de seguimento disponível (duração mediana de 22 meses). 9 Estudos clínicos avaliando o Intervalo QT Em dois estudos duplo-cegos, randomizados, controlados com placebo e com ativo conduzidos para avaliar o efeito sobre o intervalo QT, o telaprevir, em monoterapia na dose de 750 mg a cada 8 horas, não foi associado a efeito clinicamente relevante sobre o intervalo QTcF. Em um desses estudos, um esquema de 1.875 mg de telaprevir a cada 8 horas foi avaliado e o aumento médio máximo no QTcF, ajustado para o placebo, foi 8,0 ms (IC 90%: 5,1-10,9). As concentrações plasmáticas com o telaprevir na dose de 1.875 mg a cada 8 horas, usada neste estudo, foram comparáveis àquelas observadas em estudos em pacientes com infecção por HCV que receberam 750 mg de telaprevir a cada 8 horas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina. População pediátrica Não foram conduzidos estudos clínicos em crianças. Referências Bibliográficas: PROVE1: Final results from a phase 3 study of telaprevir with peginterferon-alfa-2a and ribavirin in treatment-naïve subjects with hepatitis C. Everson GT, Gordon SC, McHutchison JG, Jacobson I, Kauffman R, McNair L, Adda N, Muir A. Gastroenterology, Volume 134, Issue 4, Supplement 1, April 2008, Pages A-7 Telaprevir in Combination with Peginterferon-Alfa-2a with or without Ribavirin in the Treatment of Chronic Hepatitis C: Final Results of the PROVE2 Study. Zeuzem S, Hézode C, Ferenci P, Dusheiko Geoffrey M, Alves K, Bengtsson L, Gharakhanian S, Kauffman R, Alam JJ, Pawlotsky J-M. Hepatology, 2008 Volume 48, Issue S1 : 418A PROVE3 Final Results and 1-Year Durability of SVR with Telaprevir-Based Regimen in Hepatitis C Genotype 1-Infected Patients with Prior Non-response, Viral Breakthrough or Relapse to PeginterferonAlfa-2a/b and Ribavirin Therapy. McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, Terrault N, Jacobson IM, Afdhal NH, Heathcote EJ, Zeuzem S, Reesink HW, Bsharat M, George S, Adda N, Di Bisceglie AM. Hepatology 2009 ; 50 (Suppl 4): 334A Telaprevir q8h or q12h Combined with Either Peginterferon (PEG-IFN,P) alfa-2a or alfa-2b and Ribavirin (RBV, R) in Treatment-naïve Genotype1 Hepatitis C Patients: Final Results of the Randomized, Open-label,Multicenter Phase 2 Study C208. Patrick Marcellin, Xavier Forns, Tobias Göser, Peter Ferenci, 10 Frederik Nevens, Giampiero Carosi, Joost P. Drenth, Lawrence Serfaty, Koen De Backer, Rolf Van Heeswijk, Els De Paepe, Sandra De Meyer,Maria Beumont-Mauviel. Hepatol Int (2010) 4:2–93. FP-105. Telaprevir in Combination with Peginterferon and Ribavirin in Genotype 1 HCV Treatment-Naïve Patients, Prior Relapsers and Prior Non-Responders: Pooled Analysis of PROVE1, PROVE2, PROVE3 and Study 107. Mitchell L. Shiffman, Thomas Berg, Andrew J. Muir, John G. McHutchison, Jean-Michel Pawlotsky, Stefan Zeuzem, Leif Bengtsson, Nathalie Adda, Shelley George, Robert Kauffman, and Fred F Poordad. Telaprevir in Combination with Peginterferon and Ribavirin in Genotype 1 HCV Treatment-naïve Patients: Final Results of Phase 3 ADVANCE Study. John G. Mchutchison, Ira M. Jacobson, Geoffrey M. Dusheiko, Adrian M. Di Bisceglie, Rajender Reddy, Natalie H. Bzowej, Patrick Marcellin, Andrew J. Muir, Leif Bengtsson, Ann Marie Dunne, Nathalie Adda, Shelley George, Robert Kauffman, And Stefan Zeuzem. Telaprevir in Combination with Peginterferon Alfa2a and Ribavirin for 24 or 48 weeks in TreatmentNaïve Genotype 1 HCV Patients who Achieved an Extended Rapid Viral Response: Final Results of Phase 3 ILLUMINATE Study. K. E. Sherman; S. L. Flamm; N. H. Afdhal; D. R. Nelson; M. S. Sulkowski; G. T. Everson; M. W. Fried; K. Kleber; M. Martin; A. J. Sankoh; R. S. Kauffman; S. George; C. I. Wright; F. Poordad Efficacy and safety of telaprevir-based therapy in genotype 1 hepatitis C virus-infected patients with prior null response, partial response or relapse to peginterferon alfa-2a and ribavirin therapy: final results of the REALIZE phase III trial. Stefan Zeuzem, Pietro Andreone, Stanislas Pol, Eric Lawitz, Moises Diago, Stuart Roberts, Roberto Focaccia, Zobair Younossi, Graham Foster, Andrzej Horban, Rolf Van Heeswijk, Sandra de Meyer, Don Luo, Gaston Picchio, Maria Beumont. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação O telaprevir é um inibidor da protease serina HCV NS3•4A, que é essencial para a replicação viral. Após um periodo de 1 a 4 horas depois de iniciar a terapia com INCIVOTM, houve um declínio inicial rápido de HCV RNA durante as primeiras 24 horas. Estudos in vitro - Atividade do telaprevir contra HCV Em um estudo de réplicon do HCV subtipo 1b, o valor de IC50 do telaprevir contra o tipo selvagem do HCV foi 0,354 microM, semelhante ao valor de 0,28 microM encontrado em um ensaio do vírus infeccioso subtipo 1a. 11 - Resistência Variantes do HCV associadas com falha virológica ou recidiva durante o tratamento foram avaliadas por mutagênese sítio-direcionada no ensaio de réplicon. As variantes V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S conferiram níveis menores de resistência ao telaprevir in vitro (aumento de 3 a 25 vezes no IC50 do telaprevir), e as variantes A156V/T e V36M+R155K conferiram níveis maiores de resistência ao telaprevir in vitro (aumento > 25 vezes no IC50 do telaprevir). As variantes do réplicon geradas das sequências derivadas de pacientes mostraram resultados semelhantes. A capacidade de replicação in vitro de variantes resistentes ao telaprevir foi menor que a do vírus do tipo selvagem. Resistência cruzada Variantes resistentes ao telaprevir foram testadas para resistência cruzada contra inibidores de protease representativos no sistema de réplicon do HCV. Réplicons com substituições simples na posição 155 ou 156 e variantes duplas com substituições nos resíduos 36 e 155 mostraram resistência cruzada para todos os inibidores de protease testados em uma ampla faixa de sensibilidade. Todas as variantes resistentes ao telaprevir estudadas permaneceram totalmente sensíveis a alfainterferona, ribavirina e inibidores nucleosídeos e não nucleosídeos da polimerase do HCV no sistema de réplicon. Não há dados clínicos no retratamento de pacientes que falharam à terapia com inibidor de protease NS3-4A do HCV, tais como o telaprevir, nem há dados de cursos repetidos de tratamento com o telaprevir. Estudos de virologia clínica Em estudos clínicos fase 2 e 3 do telaprevir, pacientes virgens de tratamento e com falha em tratamento prévio. era rara a predominância de variantes resistentes ao telaprevir na linha de base (pré-tratamento) (V36M, T54A e R155K<1% e T54S 2,7%). A predominância da resistência ao telaprevir na linha de base não impede o sucesso do tratamento com telaprevir, alfapeginterferona e ribavirina. O impacto de variantes predominantes resistentes ao telaprevir na linha de base é provavelmente maior em pacientes com baixa resposta ao interferon, tais como pacientes respondedores nulos anteriormente. Um total de 215 de 1169 pacientes tratados com um regime T12/PR em um estudo clínico fase 3 tiveram falha virológica durante o tratamento (n=125) ou recidiva (n=90). Com base nas análises do sequenciamento populacional do HCV nestes 215 pacientes, a emergência de variantes do HCV resistentes ao telaprevir foi detectada em 105 (84%) falhas virológicas e em 55 (61%) dos casos de recidiva e o vírus tipo selvagem foi detectado em 15 (12%) falhas virológicas e em 24 (27%) casos de recidiva. Os dados de sequenciamento do HCV não eram avaliáveis para 16 (7%) pacientes. As análises da sequência das variantes resistentes ao telaprevir identificaram substituições em 4 posições na região da protease NS3-4A, consistente com o mecanismo de ação do telaprevir (V36A/M, T54A/S, R155K/T e 12 A156S/T/V). A falha virológica durante o tratamento com o telaprevir estava associada, predominantemente, a níveis mais altos de variantes resistentes e a recidiva estava associada, predominantemente, a níveis mais baixos de variantes resistentes ou vírus tipo selvagem. Em pacientes com HCV genótipo 1a houve predominância das variantes V36M e R155K isoladas e em combinação, enquanto que em pacientes com HCV genótipo 1b a predominância foi de variantes V36A, T54A/S e A156S/T/V. Esta diferença deve-se, provavelmente, a maior barreira genética para as substituições V36M e R155K para o genótipo 1b que para o genótipo 1a. Entre os pacientes tratados com telaprevir, a falha virológica foi mais frequente em pacientes com genótipo 1a do que com genótipo 1b e mais frequente naqueles com resposta prévia nula do que em outras populações (virgens de tratamento, com recidiva prévia, com resposta parcial prévia). A análise de seguimento dos pacientes tratados com INCIVOTM que não alcançaram RVS mostrou que a população de vírus tipo selvagem aumentou e a população de variantes resistentes ao telaprevir tornouse indetectável com o tempo após o término do tratamento com telaprevir. Em uma combinação de 255 pacientes virgens de tratamento e previamente tratados de estudos clínicos fase 3 (estudos 108, 111 e C216) nos quais variantes resistentes ao telaprevir emergiram durante o tratamento, 152 (60%) pacientes não tinham mais variantes resistentes detectadas pelo sequenciamento da população (seguimento mediano de 10 meses). Das 393 variantes resistentes detectadas nos 255 pacientes, 68% de NS3-36, 85% de NS3-54, 59% de NS3-155, 86% de NS3-156 e 52% de NS3-36M+NS3-155K não foram mais detectadas. Em um estudo de seguimento de 98 pacientes virgens de tratamento e antes da falha do tratamento que foram tratados com INCIVOTM em um estudo clínico fase 2 ou 3 e não alcançaram RVS, as variantes resistentes ao telaprevir não eram mais detectadas em 85% (83/98) dos pacientes (seguimento mediano de 27,5 meses). A análise do sequenciamento clonal de um subgrupo de pacientes que tinham HCV tipo selvagem pelo sequenciamento populacional (n=20), comparando a frequência de variantes resistentes antes do início do tratamento com telaprevir e no seguimento, mostrou que a população de variantes do HCV em todos os pacientes havia retornado aos níveis antes do tratamento. O tempo mediano para que as variantes resistentes ao telaprevir se tornem indetectáveis pelo sequenciamento populacional foi maior para as variantes NS3-36 (6 meses), NS3-155 (9 meses) e NS3-36M+NS3-155K (12 meses) predominantemente observadas em pacientes com genótipo 1a do que para as variantes NS3-54 (2 meses) e NS3-156 (3 meses) predominantemente observadas em pacientes com genótipo 1b. Propriedades farmacocinéticas As propriedades farmacocinéticas do telaprevir foram avaliadas em voluntários adultos sadios e em pacientes com infecção crônica por HCV. O telaprevir deve ser administrado por via oral, com alimentos, como comprimido de 375 mg, na dose de 750 mg a cada 8 horas por 12 semanas, em combinação com 13 alfapeginterferona e ribavirina. A exposição ao telaprevir é maior durante a coadministração de alfapeginterferona e ribavirina do que após a administração do telaprevir isolado. A exposição ao telaprevir é comparável durante a coadministração com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina. Absorção O telaprevir está disponível por via oral, absorvido mais provavelmente no intestino delgado, sem nenhuma evidência de absorção no cólon. As concentrações plasmáticas máximas depois de uma dose única de telaprevir são alcançadas, em geral, depois de 4-5 horas. Estudos in vitro realizados com células Caco-2 humanas indicaram que o telaprevir é um substrato da P-glicoproteína (P-gp). A exposição ao telaprevir foi aumentada em 20% quando tomado após uma refeição altamente calórica (56g de gordura, 928 kcal) em comparação a uma tomada após refeição calórica padrão (21 g de gordura, 533 kcal). Quando comparado com a administração após uma refeição calórica padrão, a exposição (ASC, área sob a curva) diminuiu em 73% quando o telaprevir foi tomado com o estômago vazio, em 26% após uma refeição de baixo teor calórico e alto teor proteico (9g de gordura, 260 kcal) e em 39% após uma refeição de baixo teor calórico e baixo teor de gordura (3,6 g de gordura, 249 kcal). Portanto, o telaprevir deve ser tomado com alimentos. Distribuição Aproximadamente 59% a 76% do telaprevir estão ligados às proteínas plasmáticas. O telaprevir liga-se principalmente à alfa-1 glicoproteína ácida e à albumina. Após a administração oral, o volume de distribuição aparente típico (Vd) foi estimado em 252 L, com variabilidade interindividual de 72,2%. Metabolismo O telaprevir é extensivamente metabolizado no fígado, envolvendo hidrólise, oxidação e redução. Múltiplos metabólitos foram detectados nas fezes, plasma e urina. Depois da administração oral repetida, o R-diastereômero do telaprevir (30 vezes menos ativo), ácido pirazinoico, e um metabólito do telaprevir que sofreu redução na ligação -cetoamida do telaprevir (não ativo) foram considerados os metabólitos predominantes do telaprevir. Estudos in vitro usando isoformas do citocromo P450 (CYP) humano recombinante indicaram que a CYP3A4 era a principal isoforma do CYP responsável pelo metabolismo do telaprevir mediado pelo CYP. Estudos in vivo usando aldo cetoredutases recombinantes indicam que essas e potencialmente outras redutases também são responsáveis pela redução do telaprevir. Outras enzimas proteolíticas podem estar envolvidas na hidrólise do telaprevir. Estudos usando supersomas do CYP humano recombinante mostraram que o telaprevir era um inibidor da CYP3A4 e foi observada inibição da CYP3A4 pelo 14 telaprevir, dependente do tempo e da concentração, em microssomas hepáticos humanos. Não foi observada inibição relevante in vitro das isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 CYP2D6 e CYP2E1 pelo telaprevir. Não foi observada indução relevante in vitro das isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C e CYP3A pelo telaprevir. Baseado nos resultados de estudos clínicos de interações medicamentosas, não se pode excluir indução por enzimas metabólicas. Estudos in vitro demonstraram que telaprevir não é um inibidor de UGT1A9 ou UGT2B7. Estudos in vitro com UGT1A3 recombinante sugerem que telaprevir pode inibir esta enzima. A relevância clinica é incerta uma vez que a administração de telaprevir com uma dose única de buprenorfina, um substrato parcial da UGT1A3, não resultou em aumentos nas exposições à buprenorfina para pacientes adultos saudáveis. Não foi observada inibição relevante in vitro de álcool desidrogenase pelo telaprevir. Transpostadores Estudos in vitro demonstraram que telaprevir é um inibidor de polipeptideos transportadoes de ânions orgânicos (OATP) OATP1B1 e OATP2B1. Não foi observada inibição relevante in vitro do transportador de cátion orgânico (OCT) OCT2, ou transportador de ânion orgânico (OAT) OAT1 pelo telaprevir. Eliminação Após a administração de uma dose oral única de 750 mg de 14C-telaprevir em pacientes sadios, 90% da radioatividade foi recuperada nas fezes, urina e ar aspirado dentro de 96 horas após a administração. A mediana da recuperação da dose radioativa administrada foi aproximadamente 82% nas fezes, 9% no ar exalado e 1% na urina. A contribuição do 14C-telaprevir inalterado e VRT-127394 para a radioatividade total recuperada nas fezes foi 31,8% e 18,7% respectivamente. Após a administração oral, a depuração total aparente (Cl/F) foi estimada em 32,4L, com variabilidade interindividual de 27,2%, A meia-vida de eliminação média após uma dose oral única de 750 mg de telaprevir variou de 4,0 a 4,7 horas. No estado de equilíbrio, a meia-vida efetiva é cerca de 9-11 horas. Linearidade/não linearidade Em um estudo de doses múltiplas, o aumento na dose de 750 mg a cada 8 horas para 1.875 mg a cada 8 horas resultou em aumento menos que proporcional (isto é, cerca de 40%) da exposição do telaprevir. Populações especiais População pediátrica Atualmente não há dados disponíveis na população pediátrica. 15 Insuficiência renal A farmacocinética do telaprevir foi avaliada após a administração de uma dose única de 750 mg a pacientes negativos para HCV com disfunção hepática grave (CrCl < 30 mL/min). A Cmax e a ASC médias do telaprevir foram 10% e 21% maiores, respectivamente, em comparação aos pacientes sadios. Insuficiência hepática O telaprevir é metabolizado principalmente no fígado. A exposição ao telaprevir no estado de equilíbrio foi 15% menor em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A, escore 5-6) em comparação aos pacientes sadios. A exposição ao telaprevir no estado de equilíbrio foi 46% menor em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B, escore 7-9) em comparação com pacientes sadios. Não é conhecido efeito na concentração de telaprevir não ligado a proteínas. Sexo O efeito do sexo do paciente na farmacocinética do telaprevir foi avaliado usando a farmacocinética da população de dados de estudos fase 2 e 3 de INCIVOTM . Nenhum efeito relevante relacionado ao sexo foi identificado. Raça A análise da farmacocinética da população de INCIVOTM e pacientes infectados pelo HCV indicou que a exposição ao telaprevir foi similar em negros/afro-americanos e caucasianos . Idosos Os dados farmacocinéticos do uso de INCIVOTM são limitados em pacientes com HVC e idade 65 anos e não há dados em pacientes com idade > 70 anos. Dados pré-clínicos de segurança Toxicologia animal e/ou farmacologia Em ratos e cães, o telaprevir foi associado à redução reversível dos parâmetros dos glóbulos vermelhos acompanhada por resposta regenerativa. Tanto em ratos como cães, as elevações de AST/ALT foram observadas na maioria dos estudos, nos quais o aumento de ALT em ratos não foi normalizado após recuperação. Achados histopatológicos no fígado foram similares tanto nos estudos de ratos como de cães, dentre os quais nem todos foram totalmente normalizados após recuperação. Em ratos, o telaprevir causou alterações degenerativas nos testículos, as quais foram reversíveis e não afetaram a fertilidade. 16 Carcinogenese e mutagênese O telaprevir não foi testado quanto ao seu potencial carcinogênico. Nem o telaprevir nem seu metabólito principal causaram dano ao DNA quando testados ensaios padrão de mutagênese na presença e ausência de ativação metabólica. Prejuízo da fertilidade O telaprevir não teve efeitos sobre a fertilidade ou fecundidade quando avaliado em ratos. Desenvolvimento embrio-fetal O telaprevir atravessa facilmente a placenta tanto em ratos como em camundongos gestantes: exposição materna de 19-50%. O telaprevir não teve nenhum potencial teratogênico em ratos e camundongos. Foi observado um aumento nas concepções não-viáveis em estudos com ratos avaliando a fertilidade e o desenvolvimento embrionário precoce. Administração aos animais não resultou em nenhuma margem de exposição quando comparado à exposição em humanos. Excreção no leite Quando administrado a ratas em lactação, os níveis de telaprevir e seu principal metabólito foram maiores no leite em comparação ao plasma. A prole de ratas exposta ao telaprevir no útero mostrou peso corporal normal ao nascimento. No entanto, quando alimentados do leite de fêmeas tratadas com telaprevir, o ganho de peso dos filhotes foi menor que o normal (provavelmente devido a aversão ao sabor). Após o desmame, o ganho de peso dos filhotes voltou ao normal. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes da fórmula do produto. A coadministração é contraindicada com: - substâncias ativas que são altamente dependentes da CYP3A para a depuração e para as quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas com eventos sérios e/ou com ameaça à vida.Estas substâncias ativas incluem alfuzosina, amiodarona, bepridil, quinidina, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, derivados do ergot (di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, sildenafila ou tadalafila (apenas quando usada para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar) e midazolam ou triazolam administrados por via oral. - antiarrítmicos Classe Ia ou III, com exceção da lidocaína intravenosa. - substâncias ativas que induzem fortemente a CYP3A, por exemplo rifampicina, erva de São João (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoína e fenobarbital e, portanto, podem levar a menor exposição e perda de eficácia de INCIVOTM . 17 Uma vez que INCIVOTM deve ser usado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina consulte a lista de contraindicações destes medicamentos em suas respectivas bulas. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Erupção cutânea grave Ocorrências de reações cutâneas graves, com potencial ameaça à vida e fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (NET), foram relatadas no tratamento combinado com INCIVOTM . Em estudos clínicos fase 2 e 3, controlados com placebo, erupção cutânea grave (primariamente eczematosa, pruriginosa e envolvendo mais de 50% da área da superfície corporal) foi relatada em 4,8% dos pacientes que receberam tratamento combinado com INCIVOTM em comparação com 0,4% recebendo alfapeginterferona e ribavirina. 5,8% dos pacientes descontinuaram o tratamento com INCIVOTM (somente o TR) devido aos eventos de erupção cutânea e 2,6% dos pacientes descontinuaram o tratamento combinado com INCIVOTM (TR/PR) devido a eventos de erupção cutânea em comparação com nenhuma descontinuação em pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina. Em estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, 0,4% dos pacientes tinham suspeita de DRESS (erupção à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos). Na experiência clínica de INCIVOTM, menos de 0,1% dos pacientes apresentaram síndrome de Stevens-Johnson. Todas estas reações resolveram-se com a interrupção do tratamento. DRESS se apresenta como uma erupção cutânea com eosinofilia associada com uma ou mais das seguintes características: febre, linfadenopatia, edema facial e envolvimento dos órgãos internos (hepático, renal, pulmonar). Pode aparecer em qualquer momento após o início do tratamento, apesar de a maioria dos casos aparecer entre seis e dez semanas após o início do tratamento com INCIVOTM . Os prescritores devem garantir que os pacientes sejam completamente informados sobre o risco de erupções cutâneas graves, e, para se consultarem com seu prescritor imediatamente, caso desenvolvam uma nova erupção cutânea ou piora de uma erupção cutânea existente. A progressão da erupção cutânea em todos os graus deve ser monitorada até que seja resolvida, o que pode levar várias semanas. Outras drogas associadas com reações cutâneas graves devem ser usadas com cautela durante a administração da terapia combinada de INCIVOTM para evitar potencial confusão sobre qual medicamento pode estar contribuindo para uma reação cutânea grave. Para informação adicional sobre a erupção cutânea leve a moderada veja “Reações adversas”. As recomendações para monitoramento de reações cutâneas, e para descontinuação de INCIVO TM , ribavirina e alfapeginterferona estão sumarizadas na tabela abaixo: 18 Extensão e características de reações cutâneas Recomendações para monitoramento de reações cutâneas e descontinuação de INCIVOTM, ribavirina e alfapeginterferona para erupção cutânea grave Erupção cutânea leve: erupção cutânea localizada e/ou erupção cutânea com distribuição limitada (até alguns locais isolados no corpo) Monitorar a progressão ou sintomas sistêmicos até que a erupção cutânea seja resolvida. Erupção cutânea moderada: erupção cutânea ≤ 50 % da superfície da área corpórea Monitorar a progressão ou sintomas sistêmicos até que a erupção cutânea seja resolvida. Considerar consulta com dermatologista. Se a erupção cutânea for moderada e progressiva, deve ser considerada descontinuação permanente de INCIVOTM. Se a erupção cutânea não melhorar em até 7 dias da descontinuação do INCIVOTM, a ribavirina deve ser interrompida. A ribavirna pode ser interrompida antes se a erupção cutânea piorar, apesar da descontinuação de telaprevir. A alfapeginterferona deve ser continuada, a não ser que a interrupção seja clinicamente indicada. Erupção cutânea grave: extensão da erupção cutânea > 50 % da superfície da área corpórea ou associada com sintomas sistêmicos significantes, ulceração da membrana mucosa, lesões-alvo, descolamento da epiderme. Descontinuar INCIVOTM imediatamente, de modo permanente. É recomendada consulta com um dermatologista. Monitorar a progressão ou sintomas sistêmicos até que a erupção cutânea seja resolvida. A alfapeginterferona e a ribavirina devem ser continuadas. Se não for observada melhora em até 7 dias da descontinuação do INCIVOTM, deve ser considerada interrupção ou descontinuação sequencial ou simultânea da ribavirina e/ou alfapeginterferona. Pode ser necessária descontinuação ou interrupção da alfapeginterferona e ribavirina antes, se clinicamente indicada. Suspeita ou diagnóstico de erupção bolhosa generalizada, DRESS, síndrome de StevensDescontinuação permanente e imediata de INCIVOTM, alfapeginterferona e ribavirina. 19 Johnson/necrólise epidérmica tóxica, pustulose exantemática aguda generalizada, eritema multiforme. Consultar um dermatologista. INCIVOTM não deve ser reiniciado uma vez descontinuado. Consulte também a bula da alfapeginterferona e da ribavirina para informações sobre as reações cutâneas associadas a estes produtos. Anemia Em estudos clínicos fase 2 e 3 controlados com placebo, a incidência global e a gravidade da anemia aumentaram com o tratamento combinado com INCIVOTM em comparação à alfapeginterferona a ribavirina isoladas. Níveis de hemoglobina < 10g/dL foram observados em 34% dos pacientes que receberam tratamento combinado com INCIVOTM e em 14% dos pacientes que receberam alfapeginterferona e ribavirina. Níveis de hemoglobina < 8,5 g/dL foram observados em 8% dos pacientes recebendo tratamento combinado com INCIVOTM em comparação com 2% dos pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina. Uma redução dos níveis de hemoglobina ocorre durante as primeiras 4 semanas de tratamento, com os menores valores alcançados ao final da administração de INCIVOTM. Os níveis de hemoglobina melhoram gradualmente após o término da administração de INCIVOTM . A hemoglobina deve ser monitorada em intervalos regulares antes e durante o tratamento combinado com INCIVOTM . Para a conduta na presença de anemia, veja as orientações para redução da dose na bula da ribavirina. Se a ribavirina for descontinuada de forma permanente para o controle da anemia, INCIVOTM também deve ser descontinuado permanentemente. Se INCIVOTM for descontinuado devido à anemia, os pacientes devem continuar o tratamento com alfapeginterferona e ribavirina. A ribavirina deve ser reiniciada de acordo com as orientações para modificação da dose descritas em sua bula. A dose de INCIVOTM não deve ser reduzida e, se a administração for descontinuada, o tratamento deve ser reiniciado. Gravidez, contracepção e amamentação Não há dados do uso de INCIVOTM em mulheres grávidas. Estudos em animais são insuficientes com relação à toxicidade reprodutiva humana. O INCIVOTM não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam contracepção. Como INCIVOTM deve ser administrado em combinação com a alfapeginterferona e a ribavirina, as contraindicações e advertências aplicáveis a estes medicamentos são aplicáveis à terapia combinada. 20 Efeitos teratogênicos ou embriocidas significantes foram demonstrados em todas as espécies animais expostas à ribavirina. Portanto, deve-se observar cuidado extremo para a prevenção da gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras de pacientes do sexo masculino. Devido ao tratamento combinado com alfapeginterferona e ribavirina, mulheres em idade fértil e seus parceiros assim como pacientes do sexo masculino e suas parceiras devem usar dois métodos contraceptivos durante o tratamento com INCIVOTM. Após ter completado o tratamento com INCIVOTM, a terapia contraceptiva deve seguir conforme recomendado na bula da ribavirina, e conforme descrito abaixo. Contraceptivos hormonais devem ser continuados mas podem não ser confiáveis durante a administração de INCIVOTM e por até dois meses seguintes à cessação de INCIVOTM . Durante este período, as mulheres em idade fértil devem usar dois métodos contraceptivos não hormonais efetivos. Dois meses após completar o tratamento com INCIVOTM, contraceptivos hormonais passam a ser novamente apropriados como um dos dois métodos contraceptivos efetivos requeridos. Consulte a bula da ribavirina e da alfapeginterferona para informações adicionais. Amamentação O telaprevir e o seu principal metabólito são excretados no leite de ratas. Não se sabe se o telaprevir é excretado no leite humano. Devido ao potencial para reações adversas em lactentes, em virtude do tratamento combinado de INCIVOTM com alfapeginterferona e ribavirina, a amamentação deve ser descontinuada antes do início do tratamento (consulte também a bula da ribavirina). Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. INCIVOTM não reduz o risco de transmissão de HCV por contato sexual ou contaminação sanguínea. O paciente deve continuar a usar precauções apropriadas (preservativo ou outro método de barreira) para diminuir a chance de contato sexual com quaisquer outros fluidos corpóreos como sêmem, secreções vaginais ou sanguíneas. Cardiovascular Os resultados de um estudo conduzido em voluntários sadios demonstrou um efeito modesto do telaprevir sobre o intervalo QTcF, na dose de 1.875 mg a cada 8 horas, com aumento máximo médio de 8,0 ms (IC 90%: 5.1-10,9) ajustado para o placebo. A exposição a esta dose foi comparável à exposição em pacientes infectados por HCV recebendo uma dose de 750 mg de INCIVOTM a cada 8 horas mais alfapeginterferona e ribavirina. A potencial significância clínica destes achados é incerta. 21 INCIVOTM deve ser usado com cautela com antiarrítimicos Classe Ic propafenona e flecainida, incluindo monitoramento clínico e por ECG apropriados. Recomenda-se cautela ao prescrever INCIVOTM concomitantemente com medicamentos que sabidamente induzem prolongamento QT e que são substratos da CYP3A, tais como eritromicina, claritromicina, telitromicina, posaconazol, voriconazol, cetoconazol, tacrolimo, salmeterol. A coadministração de INCIVOTM e domperidona deve ser evitada. INCIVOTM pode aumentar as concentrações do medicamento coadministrado e isto pode resultar em risco aumentado de suas reações adversas cardíacas associadas. Se a coadministração de tal medicamento com INCIVOTM for considerada estritamente necessária, recomenda-se o acompanhamento clínico incluindo o monitoramente por ECG. Veja também em “Contraindicações” a lista de medicamentos que são contraindicados com INCIVOTM . O uso de INCIVOTM deve ser evitado em pacientes com prolongamento QT congênito ou história familiar de prolongamento QT congênito ou morte súbita. Se o tratamento com INCIVOTM em tais pacientes for julgado estritamente necessário, eles devem ser acompanhados de perto, incluindo avaliações do ECG. Use INCIVOTM com cautela em pacientes com: - história de prolongamento QT adquirido; - bradicardia clinicamente relevante (frequência cardíaca persistente < 50 bpm); - história de insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida; - necessidade de medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT, mas cujo metabolismo não é majoritariamente dependente de CYP3A4(por exemplo, metadona). Tais pacientes devem ser cautelosamente monitorados, incluindo avaliações por ECG. Distúrbios eletrolíticos (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia) devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante o tratamento com INCIVOTM . Exames de laboratório Os níveis de HCV RNA devem ser monitorados na 4ª e na 12ª semanas e conforme indicado clinicamente. Os exames laboratoriais a seguir devem ser conduzidos em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento combinado com INCIVOTM: hemograma com contagem diferencial de glóbulos brancos, eletrólitos, creatinina sérica, testes de função hepática, TSH, ácido úrico. Os valores basais recomendados para o início do tratamento combinado com INCIVOTM são: - hemoglobina: 12 g/dL (mulheres); 13 g/dL (homens) - contagem de plaquetas: 90.000/mm3 - contagem absoluta de neutrófilos: 1500/mm3 - função tireoideana adequadamente controlada (TSH) - depuração de creatinina calculada 50 mL/min 22 - potássio 3,5 mmol/L Avaliações da hemoglobina, incluindo contagem diferencial de glóbulos brancos, são recomendadas na 2ª, 4ª, 8ª e 12ª semanas e, depois disso, conforme apropriado clinicamente. Avaliações químicas (eletrólitos, creatinina sérica, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina, TSH) são recomendadas com frequência similar a das avaliações hematológicas ou conforme indicado clinicamente. Veja a bula da alfapeginterferona e da ribavirina, incluindo as exigências para o teste de gravidez. Uso de INCIVOTM em combinação com alfapeginterferona 2b Os estudos fase 3 foram todos conduzidos com alfapeginterferona 2a em combinação com INCIVOTM e ribavirina. Não há dados usando INCIVOTM em combinação com alfapeginterferona 2b em pacientes previamente tratados e há dados limitados em pacientes virgens de tratamento. Os pacientes virgens de tratamento tratados com alfapeginterferona 2a/ribavirina (n=80) ou alfapeginterferona 2b/ribavirina (n=81) em combinação com INCIVOTM, em um estudo aberto, tiveram taxas de RVS similares. No entanto, os pacientes tratados com alfapeginterferona 2b experimentaram escape viral com maior frequência, e tiveram menor propabilidade de atingir o critério para duração total reduzida de tratamento. Geral INCIVOTM não pode ser administrado como monoterapia e deve ser prescrito apenas em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. As bulas destes medicamentos devem ser consultadas antes do início do tratamento com INCIVOTM . Não há dados clínicos sobre o retratamento de pacientes que falharam ao tratamento com um inibidor de protease NS3-4A do HCV. Resposta virológica insuficiente O tratamento deve ser descontinuado em pacientes com resposta virológica inadequada. Uso de INCIVOTM no tratamento de outros genótipos de HCV Não há dados clínicos suficientes para suportar o tratamento de pacientes com genótipos de HCV diferentes do genótipo 1. Portanto, o uso de INCIVOTM em pacientes não portadores do genótipo 1 de HCV não é recomendado. Insuficiência renal A segurança e eficácia não foram estabelecidas para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave (CrCl < 50 mL/min) ou em pacientes em hemodiálise. Consulte também a bula da ribavirina para pacientes com CrCl < 50 mL/min. 23 Insuficiência hepática INCIVOTM não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C, escore 10) ou doença hepática descompensada e não é recomendado para estas populações. INCIVOTM não foi estudado em pacientes infectados por HCV com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B, escore 7-9). Em pacientes HCV negativos com insuficiência hepática moderada, foi observada redução na exposição ao telaprevir. A dose apropriada de INCIVOTM em pacientes infectados com hepatite C com insuficiência hepática moderada não foi determinada. Portanto, INCIVOTM não é recomendado para estes pacientes. Consulte as bulas da alfapeginterferona e da ribavirina que devem ser coadministradas com INCIVOTM . Pacientes receptores de transplante de órgãos Não há dados clínicos disponíveis sobre o tratamento de pacientes antes, durante ou após o transplante de fígado ou outro transplante com INCIVOTM em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. Infecção concomitante por HCV/HIV Há dados clínicos limitados de um estudo em andamento avaliando a combinação de INCIVOTM com peginterferona e ribavirina no tratamento de pacientes com HCV virgens de tratamento que não estejam em terapia antirretroviral de HIV ou que estejam sendo tratados com efavirenz ou atazanavir/ritonavir em combinação com fumarato de tenofovir desoproxila e entricitabina ou lamivudina. Infecção concomitante por HCV/HBV (vírus da hepatite B) Não há dados sobre o uso de INCIVOTM em pacientes com coinfecção por HCV/HBV. População pediátrica INCIVOTM não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população. Doenças da tireoide Aumento do hormônio estimulante da tireoide (TSH) pode ocorrer durante a terapia combinada de INCIVOTM, o que pode indicar início de hipotireoidismo ou piora ou recorrência de hipotireoidismo préexistente ou prévio. Os níveis de TSH devem ser determinados antes e durante o curso da terapia combinada de INCIVOTM e o paciente deve receber o tratamento clinicamente apropriado, incluindo potencial ajuste da terapia de reposição dos hormônios da tireoide em pacientes com hipotireoidismo pré-existente. 24 Informação importante sobre alguns dos excipientes de INCIVOTM Este medicamento contém 2,3 mg de sódio por comprimido, o que deve ser levado em consideração em pacientes em dieta controlada de sódio. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas INCIVOTM não tem influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Não foram conduzidos estudos sobre o efeito de INCIVOTM na capacidade de dirigir e operar máquinas. Foram reportadas síncope e retinopatia em alguns pacientes utilizando INCIVOTM e devem ser considerados ao avaliar a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas. Consulte também a bula da alfapeginterferona para informações adicionais. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS O telaprevir é metabolizado no fígado pela CYP3A e é um substrato da P-glicoproteína (P-gp). Outras enzimas também estão envolvidas no metabolismo. A coadministração de INCIVOTM e medicamentos que induzem a CYP3A e/ou a P-gp pode diminuir as concentrações plasmáticas do telaprevir. A coadministração de INCIVOTM e medicamentos que inibem a CYP3A e/ou a P-gp pode aumentar as concentrações plasmáticas de telaprevir. A administração de INCIVOTM pode aumentar a exposição sistêmica aos medicamentos que são substratos da CYP3A ou P-gp, o que poderia aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e reações adversas. Não se sabe se o telaprevir é um substrato, indutor, ou inibidor de outras proteínas transportadoras de medicamentos que não a P-gp. Estudos in vitro demonstraram que telaprevir não é um substrato para os polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs), OATP1B1 e OATP2B1, mas é um inibidor destes transportadores. Portanto, a administração concomitante de telaprevir e substratos de OATP (por exemplo, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina e repaglinida) deve ser feita com cautela. Estudos in vitro de avaliação de potencial de indução in situ indicam que telaprevir não é um indutor do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, e CYP3A. No entanto, com base nos resultados dos estudos clínicos de interações medicamentosas, a indução de enzimas metabólicas por telaprevir não podem ser excluídas. Os estudos de interação medicamentosa foram conduzidos apenas em adultos. Contraindicações de uso concomitante INCIVOTM não deve ser administrado concomitantemente com substâncias ativas que são altamente dependentes da depuração por CYP3A e para os quais as concentrações plasmáticas elevadas estão associadas com eventos graves e/ou com ameaça à vida , tais como arritmia cardíaca (por exemplo: amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) ou vasoespasmo periférico ou isquemia (di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) ou miopatia, incluindo rabdomiólise (por exemplo: lovastatina, sinvastatina, atorvastatina), ou sedação prolongada ou 25 aumentada ou depressão respiratória (por exemplo: midazolam ou triazolam administrados por via oral) ou hipotensão ou arritmia cardíaca (por exemplo: alfuzosina, sildenafila e tadalafila para hipertensão arterial pulmonar). INCIVOTM não deve ser coadministrado com antiarrítmicos Classe Ia ou III, com a exceção de lidocaína intravenosa. INCIVOTM deve ser usado com cautela com antiarrítimicos Classe Ic propafenona e flecainida, incluindo monitoramento clínico e por ECG apropriados. Rifampicina A rifampicina reduz a ASC plasmática do telaprevir em aproximadamente 92%. Portanto, INCIVOTM não deve ser coadministrado com a rifampicina. Erva de São João (Hypericum perforatum) As concentrações plasmáticas de telaprevir podem ser reduzidas pelo uso concomitante de preparações da erva de São João (Hypericum perforatum). Portanto, fitoterápicos contendo erva de São João não devem ser combinados com INCIVOTM . Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital A coadminitração com indutores pode levar à baixa exposição de telaprevir com risco de eficácia reduzida. Inibidores potentes de CYP3A, como a carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, são contraindicados. Indutores leves e moderados de CYP3A Os indutores leves e moderados de CYP3A devem ser evitados, particularmente em pacientes que foram não respondedores previamente (respondedores nulos ou respondedores parciais para alfapeginterferona/ribavirina), a menos que sejam dadas recomendações específicas de dosagem. Outras combinações A Tabela 9 fornece recomendações de posologia como resultado das interações medicamentosas com INCIVOTM. Estas recomendações são baseadas em estudos de interação (indicados com *) ou interações previstas devido à magnitude de interação e potencial para reações adversas sérias ou perda da eficácia. A direção da seta (= aumento, = diminuição, =sem alteração) para cada parâmetro farmacocinético é baseada em um intervalo de confiança de 90% da média geométrica dentro (), abaixo () ou acima () do intervalo de 80-125%. 26 Tabela 9: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos Medicamentos por áreas terapêuticas Efeito sobre a concentração de telaprevir ou do medicamento concomitante e possível mecanismo Comentário clínico ANALGÉSICOS alfentanila fentanila alfentanila fentanila O monitoramento clínico cuidadoso dos efeitos terapêuticos e adversos (incluindo depressão respiratória) é recomendado quando telaprevir é coadministrado com alfentanila ou fentanila, incluindo as preparações transdérmicas ou transmucosais de liberação prolongada de fentanila. ANTIARRÍTIMICOS lidocaína (intravenosa) lidocaína inibição de CYP3A Justifica-se cautela e o monitoramento clínico é recomendado quando lidocaína intravenosa for administrada para o tratamento de arritmia ventricula aguda. digoxina* digoxina ASC 1,85 (1,70-2,00) Cmax 1,50 (1,36-1,65) efeito no transporte da P-gp no intestino A menor dose de digoxina deve ser prescrita inicialmente. As concentrações séricas da digoxina devem ser monitoradas e usadas para a titulação da dose de digoxina para obter o efeito clínico desejado. ANTIBACTERIANOS claritromicina eritromicina telitromicina troleandomicina telaprevir antibacterianos inibição de CYP3A Justifica-se cautela e o monitoramento clínico é recomendado quando coadministrados com telaprevir. Prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes foram relatados com claritromicina e eritromicina. Prolongamento do intervalo QT foi relatado com telitromicina. ANTICOAGULANTE varfarina ou varfarina modulação das enzimas metabólicas Recomenda-se que a razão normalisada internacional (INR) seja monitorada quando a varfarina for coadministrada com o telaprevir. dabigatrana dabigatrana telaprevir efeito no transporte da P-gp no intestino Justifica-se cautela e o monitoramento clínico e laboratorial é recomendado. ANTICONVULSIVANTES carbamazepina fenobarbital fenitoína telaprevir carbamazepina ou fenitoína ou fenobarbital indução de CYP3A por anticonvulsivantes, e inibição de CYP3A por telaprevir A coadministração com estes agentes é contraindicada. ANTIDEPRESSIVOS escitalopram* telaprevir escitalopram ASC 0,65 (0,60-0,70) Cmax 0,70 (0,65-0,76) Cmin 0,58 (0,52-0,64) mecanismo desconhecido Relevância clínica desconhecida. Pode ser necessário aumentar as doses quando ele é combinado com o telaprevir. trazodona trazodona inibição da CYP3A O uso concomitante pode levar a eventos adversos tais como náusea, tontura, hipotensão e síncope. Se a trazodona for usada com o telaprevir, recomenda-se cautela e uma dose menor de trazodona deve ser considerada. 27 ANTIEMÉTICOS domperidona domperidona inibição da CYP3A A coadministração da domperidona com telaprevir deve ser evitada. ANTIFUNGICOS cetoconazol* itraconazol posaconazol voriconazol cetoconazol (200 mg) ASC 2,25 (1,93-2,61) Cmax 1,75 (1,51-2,03) cetoconazol (400 mg) ASC 1,46 (1,35-1,58) Cmax 1,23 (1,14-1,33) telaprevir (com cetoconazol 400 mg) ASC 1,62 (1,45-1,81) Cmax 1,24 (1,10-1,41) itraconazol posaconazol ou voriconazol inibição da CYP3A. devido às múltiplas enzimas envolvidas com o metabolismo do voriconazol, é difícil predizer a interação com telaprevir. Quando a coadministração for necessária, doses altas de itraconazol (>200 mg/dia) ou cetoconazol (>200 mg/dia) não são recomendadas. Justificase cautela e o monitoramento clínico é recomendado para itraconazol, posaconazol e voriconazol. Prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes foram relatados com voriconazol e posaconazol. Prolongamento do intervalo QT foi relatado com cetoconazol. O voriconazol não deve ser administrado a pacientes recebendo telaprevir exceto se a avaliação da relação risco/benefício justificar o uso. ANTIGOTOSOS colchicina colchicina inibição da CYP3A. Pacientes com insuficiência renal ou hepática não devem utilizar colchicina com telaprevir, devido ao risco de toxicidade com colchicina. Em pacientes com funções renal e hepática normais, é recomendada uma interrupção do tratamento com colchicina, ou apenas um curso de tratamento limitado de colchicina em que uma dose reduzida de colchicina deve ser utilizada. ANTIMICOBACTERIANOS rifabutina telaprevir rifabutina indução de CYP3A por rifabutina, inibição de CYP3A por telaprevir O telaprevir pode ser menos eficaz em função da diminuição da concentração. O uso concomitante de rifabutina e telaprevir não é recomendado. rifampicina* telaprevir ASC 0,08 (0,07-0,11) Cmax 0,14 (0,11-0,18) rifampicina indução de CYP3A por rifampicina, inibição de CYP3A por telaprevir A coadministração de rifampicina com telaprevir é contraindicada. BENZODIAZEPÍNICOS alprazolam* alprazolam ASC 1,35 (1,23-1,49) Cmax 0,97 (0,92-1,03) Relevância clínica desconhecida. midazolam administrado por via parenteral* midazolam oral* midazolam (intravenoso) ASC 3,40 (3,04-3,79) Cmax 1,02 (0,80-1,31) midazolam (oral) A coadministração deve ser realizada em ambiente que permita monitoramento clínico e controle médico apropriado no caso de depressão respiratória e/ou sedação prolongada. A redução da dose de midazolam com 28 triazolam oral ASC 8,96 (7,75-10,35) Cmax 2,86 (2,52-3,25) triazolam inibição de CYP3A administração parenteral deve ser considerada, especialmente se for administrada mais de uma dose única de midazolam. A coadministração de midazolam ou triazolam oral com telaprevir é contraindicada. zolpidem (sedativo não benzodiazepínico)* zolpidem ASC 0,53 (0,45-0,64) Cmax 0,58 (0,52-0,66) mecanismo desconhecido Relevância clínica desconhecida. Aumento da dose de zolpidem deve ser requerido para manter a eficácia. BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO amlodipina* amlodipina ASC 2,79 (2,58-3,01) Cmax 1,27 (1,21-1,33) inibição de CYP3A Cautela deve ser exercida e a redução da dose de amlodipina deve ser considerada. Monitoramento clínico é recomendado. diltiazem felodipina nicardipina nifedipina nisoldipina verapamil bloqueadores de canais de cálcio inibição da CYP3A e/ou efeito no transporte da P-gp no intestino Justifica-se cautela e o monitoramento clínico dos pacientes é recomendado. CORTICOSTEROIDES Sistêmicos dexametasona telaprevir indução de CYP3A O uso concomitante pode resultar em perda do efeito terapêutico do telaprevir. Portanto, esta combinação deve ser usada com cautela ou alternativas devem ser consideradas. Inalatórios/nasais fluticasona budesonida fluticasona budesonida inibição de CYP3A A coadministração de fluticasona ou budesonida e telaprevir não é recomendada exceto se o potencial benefício superar o risco dos efeitos colaterais do corticosteroide. ANTAGONISTA DE RECEPTOR ENDOTELIAL bosentana bosentana telaprevir indução de CYP3A por bosentana, inibição de CYP3A por telaprevir Justifica-se cautela e monitoramento clínico é recomendado. AGENTES ANTIVIRAIS-HIV: INIBIDORES DE PROTEASE DO HIV (IPs) atazanavir/ritonavir* telaprevir ASC 0,80 (0,76-0,85) Cmax 0,79 (0,74-0,84) Cmin 0,85 (0,75-0,98) atazanavir ASC 1,17 (0,97-1,43) Cmax 0,85 (0,73-0,98) Cmin 1,85 (1,40-2,44) inibição de CYP3A por telaprevir É recomendado monitoramento clínico e laboratorial para hiperbilirrubinemia. darunavir/ritonavir* telaprevir ASC 0,65 (0,61-0,69) Cmax 0,64 (0,61-0,67) Cmin 0,68 (0,63-0,74) darunavir ASC 0,60 (0,57-0,63) Cmax 0,60 (0,56-0,64) Cmin 0,58 (0,52-0,63) mecanismo desconhecido Não se recomenda a coadministração de darunavir/ritonavir e telaprevir. fosamprenavir/ritonavir* telaprevir ASC 0,68 (0,63-0,72) Não se recomenda a coadministração de fosamprenavir / ritonavir e telaprevir. 29 Cmax 0,67 (0,63-0,71) Cmin 0,70 (0,64-0,77) amprenavir ASC 0,53 (0,49-0,58) Cmax 0,65 (0,59-0,70) Cmin 0,44 (0,40-0,50) mecanismo desconhecido lopinavir/ritonavir* telaprevir ASC 0,46 (0,41-0,52) Cmax 0,47 (0,41-0,52) Cmin 0,48 (0,40-0,56) lopinavir ASC 1,06 (0,96-1,17) Cmax 0,96 (0,87-1,05) Cmin 1,14 (0,96-1,36) mecanismo desconhecido Não se recomenda a coadministração de lopinavir / ritonavir e telaprevir. AGENTES ANTIVIRAIS-HIV: INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA efavirenz* telaprevir 1.125 mg, a cada 8 horas (relativo a 750 mg a cada 8 horas) ASC 0,82 (0,73-0,92) Cmax 0,86 (0,76-0,97) Cmin 0,75 (0,66-0,86) efavirenz (+TVR 1.125 mg a cada 8 horas) ASC 0,82 (0,74-0,90) Cmax 0,76 (0,68-0,85) Cmin 0,90 (0,81-1,01) indução de CYP3A por efavirenz Se coadministrado, telaprevir 1.125 mg a cada 8 horas deve ser usado. etravirina telaprevir 750 mg, a cada 8 horas ASC 0,84 (0,71-0,98) Cmax 0,90 (0,79-1,02) Cmin 0,75 (0,61-0,92) etravirina (+TVR 750 mg a cada 8 horas) ASC 0,94 (0,85-1,04) Cmax 0,93 (0,84-1,03) Cmin 0,97 (0,86-1,10) Em um estudo de interação medicamentosa em voluntários sadios em que telaprevir foi coadministrado com etravirina, o estado de equilíbrio da exposição ao telaprevir diminuiu em 16%; esta diferença não é considerada clinicamente relevante. Não foi observado efeito clinicamente relevante na exposição à etravirina. Se coadministrado, não é necessário ajuste de dose para ambos. rilpivirina telaprevir 750 mg, a cada 8 horas ASC 0,95 (0,76-1,18) Cmax 0,97 (0,79-1,21) Cmin 0,89 (0,67-1,18) rilpivirina (+TVR 750 mg a cada 8 horas) ASC 1,78 (1,44-2,20) Cmax 1,49 (1,20-1,84) Cmin 1,93 (1,55-2,41) Em um estudo de interação medicamentosa em voluntários sadios em que telaprevir foi coadministrado com rilpivirina, o estado de equilíbrio da exposição ao telaprevir diminuiu em 5% e o estado de equilíbrio da exposição à rilpivirina aumentou em 1,78 vezes. Estas diferenças não são consideradas clinicamente relevantes. Se coadministrado, não é necessário ajuste de dose para ambos. fumarato de tenofovir disoproxila * telaprevir ASC 1,00 (0,94-1,07) Cmax 1,01 (0,96-1,05) Cmin 1,03 (0,93-1,14) tenofovir ASC 1,30 (1,22-1,39) Cmax 1,30 (1,16-1,45) Cmin 1,41 (1,29-1,54) efeito no transporte da P-gp no intestino Justifica-se o aumento do monitoramento clínico e laboratorial. 30 abacavir zidovudina Não estudado Um efeito do telaprevir na UDPglucuroniltransferase não pode ser descartado e pode afetar as concentrações plasmáticas do abacavir e da zidovudina. INIBIDORES DA INTEGRASE raltegravir telaprevir ASC 1,07 (1,00-1,15) Cmax 1,07 (0,98-1,16) Cmin 1,14 (1,04-1,26) raltegravir ASC 1,31 (1,03-1,67) Cmax 1,26 (0,97-1,62) Cmin 1,78 (1,26-2,53) Em um estudo de interação medicamentosa em voluntários sadios em que telaprevir foi coadministrado com raltegravir, o estado de equilíbrio da exposição ao raltegravir foi aumentado em 31%, enquanto o estado de equilíbrio da exposição ao telaprevir não foi afetado. Se coadministrado, não é necessário ajuste de dose para ambos. INIBIDORES DA HMG-CoA REDUTASE atorvastatina* atorvastatina ASC 7,88 (6,82-9,07) Cmax 10,6 (8,74-12,85) inibição de CYP3A Coadministração de atorvastatina e talaprevir é contraindicada. fluvastatina pravastatina rosuvastatina estatina Justifica-se cautela e monitoramento clínico é recomendado. CONTRACEPTIVOS HORMONAIS/ESTROGÊNIOS etinilestradiol* noretindrona* etinilestradiol ASC 0,72 (0,69-0,75) Cmax 0,74 (0,68-0,80) Cmin 0,67 (0,63-0,71) noretindrona ASC 0,89 (0,86-0,93) Cmax 0,85 (0,81-0,89) Cmin 0,94 (0,87-1,00) mecanismo desconhecido Métodos adicionais de contracepção não hormonal devem ser usados quando contraceptivos hormonais são coadministrados com telaprevir. Pacientes usando estrogênios como terapia de reposição hormonal devem ser monitoradas clinicamente para sinais de deficiência de estrogênio. IMUNOSSUPRESSORES ciclosporina* tacrolimo* sirolimo ciclosporina ASC 4,64 (3,90-5,51) Cmax 1,32 (1,08-1,60) tacrolimo ASC 70,3 (52,9-93,4)** Cmax 9,35 (6,73-13,0)** sirolimo telaprevir **calculado com base nos dados obtidos com uma dose reduzida inibição de CYP3A, inibição do transporte de proteínas Reduções significantes da dose de imunossupressores e aumento do intervalo entre as doses são necessárias. Monitoramento cuidadoso dos níveis sanguíneos de imunossupressor, da função renal e das reações adversas relacionadas ao imunossupressor são recomendados quando coadministrados com telaprevir. O tacrolimo pode prolongar o intervalo QT. BETA-AGONISTAS INALATÓRIOS salmeterol salmeterol inibição da CYP3A A coadministração de salmeterol e telaprevir não é recomendada. A combinação pode resultar em risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares associados com salmeterol, 31 incluindo prolongamento QT, palpitações e taquicardia sinusal. SECRETAGOGOS DE INSULINA repaglinida repaglinida Justifica-se cautela e monitoramento clínico é recomendado. ANALGÉSICOS NARCÓTICOS metadona* R-metadona ASC 0,71 (0,66-0,76) Cmax 0,71 (0,66-0,76) Cmin 0,69 (0,64-0,75) Não há efeitos nas concentrações de Rmetadona não ligada. Deslocamento da metadona das proteínas plasmáticas. Não é necessário nenhum ajuste da dose de metadona ao iniciar a coadministração de telaprevir. Entretanto, o monitoramento clínico é recomendado, pois a dose de metadona durante o tratamento de manutenção pode necessitar de ajuste em alguns pacientes. Prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes foram relatados com a metadona. O ECG deve ser monitorado na linha de base e regularmente durante o tratamento com telaprevir. buprenorfina buprenorfina ASC 0,96 (0,84-1,10) Cmax 0,80 (0,69-0,93) Cmin 1,06 (0,87-1,30) . A exposição total à buprenorfina não foi alterada quando coadministrada com telaprevir. Não é necessário ajuste de dose de buprenorfina quando iniciada a coadministração com telaprevir. INIBIDORES DA PDE-5 sildenafila tadalafila vardenafila inibidores da PDE-5 inibição de CYP3A Não é recomendada a coadministração de sildenafila ou vardenafila e telaprevir. O tadalafil para o tratamento de disfunção erétil pode ser usado com cautela em uma dose única não excedendo a dose de 10 mg em 72 horas e com monitoramento aumentado para eventos adversos associados à tadalafila. A coadministração de sildenafila ou tadalafila e telaprevir no tratamento da hipertensão arterial pulmonar é contraindicada. INIBIDORES DE BOMBA DE PRÓTONS esomeprazol* telaprevir ASC 0,98 (0,91-1,05) Cmax 0,95 (0,86-1,06) Os inibidores de bomba de prótons podem ser usados sem modificação da dose. Interação com alimentos INCIVOTM deve ser tomado com alimentos. Interação com álcool A combinação de INCIVOTM e álcool não foi avaliada. Não é esperado que o INCIVOTM afete as enzimas envolvidas com o metabolismo do álcool (por exemplo: CYP2E1, álcool desidrogenase ou acetaldeído desidrogenase) ou altere suas propriedades farmacodinâmicas; não se espera que o álcool afete a farmacocinética do telaprevir. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Conservar INCIVOTM em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). 32 Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após abertura do frasco, válido por 7 dias. Os comprimidos revestidos de INCIVOTM são de coloração marrom a levemente amarelado. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. POSOLOGIA E MODO DE USAR O tratamento com INCIVOTM deve ser iniciado e acompanhado por um médico experiente no controle da hepatite C crônica. INCIVOTM deve ser tomado por via oral, na dose de 750 mg (dois comprimidos revestidos de 375 mg) a cada 8 horas, junto com alimento [a dose diária total é 6 comprimidos (2.250 mg)]. Tomar INCIVOTM sem alimento ou sem levar em consideração o intervalo de dosagem pode resultar em concentrações plasmáticas de telaprevir diminuídas, reduzindo o seu efeito terapêutico. INCIVOTM deve ser administrado em conjunto com ribavirina e alfaperginterferona 2a ou 2b. Consultar os itens “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS” com relação à seleção de alfapeginterferona 2a e 2b. Para instruções específicas sobre a posologia da alfapeginterferona e da ribavirina as respectivas bulas destes medicamentos devem ser consulatadas. Duração do tratamento – Pacientes adultos virgens de tratamento e pacientes com recidiva prévia O tratamento com INCIVOTM deve ser iniciado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina e administrado por 12 semanas (veja a Figura 1). Pacientes com HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas recebem alfapeginterferona e ribavirina isoladas por mais 12 semanas, com duração total de 24 semanas de tratamento. Pacientes com HCV RNA detectável na 4ª ou 12ª semanas recebem alfapeginterferona e ribavirina isoladas por mais 36 semanas, com duração total de 48 semanas de tratamento. Figura 1: Duração do tratamento para pacientes virgens de tratamento e pacientes com recidiva prévia INCIVOTM Alfapeginterferona + ribavirina Alfapeginterferona + ribavirina (se indetectável na 4ª ou 12ª semana) 4ª semana 12ª semana 24ª semana 48ª semana 33 Os níveis de HCV RNA devem ser monitorados na 4ª e 12ª semanas para determinar a duração do tratamento. Nos estudos de Fase 3, um ensaio sensível de PCR em tempo real com um limite de quantificação de 25 UI/mL e um limite de detecção de 10-15 UI/mL foi utilizado para determinar se os níveis de HCV RNA eram indetectáveis. As quantidades de HCV RNA detectáveis abaixo do limite mais baixo do método de quantificação não devem ser usadas como substitutos para “indetectáveis”, para tomar decisões quanto à duração do tratamento, uma vez que isto pode levar a uma duração de tratamento insuficiente e taxas de recidiva mais altas. Veja na Tabela 10 as orientações para a descontinuação do tratamento com INCIVOTM, alfapeginterferona e ribavirina. Pacientes virgens de tratamento com cirrose que tenham HCV RNA indetectável na 4ª e 12ª semanas do tratamento combinado de INCIVOTM podem ser beneficiados com um tratamento adicional de 36 semanas de alfapeginterferona e ribavirina (48 semanas). Duração do tratamento – Adultos tratados anteriormente com resposta parcial prévia ou resposta nula prévia O tratamento com INCIVOTM deve ser iniciado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina e administrado por 12 semanas, seguido pelo tratamento com alfapeginterferona e ribavirina isoladas (sem INCIVOTM) por um total de 48 semanas de tratamento (veja a Figura 2). Figura 2: Duração do tratamento para pacientes tratados anteriormente com resposta parcial prévia ou resposta nula prévia INCIVOTM Alfapeginterferona + ribavirina 4ª semana 12ª semana 48ª semana Os níveis de HCV RNA devem ser monitorados na 4ª e 12ª semanas para determinar a duração do tratamento. Veja na Tabela 10 as orientações para a descontinuação do tratamento com INCIVOTM , alfapeginterferona e ribavirina. Todos os pacientes Uma vez que é altamente improvável que pacientes com respostas virais inadequadas obtenham resposta viral sustentada (RVS), recomenda-se que os pacientes com HCV RNA > 1000 UI/mL na 4ª semana ou na 12ª semana descontinuem a terapia (veja a Tabela 10). 34 Tabela 10: Orientações para a descontinuação do tratamento com INCIVOTM, alfapeginterferona e ribavirina Medicamentos HCV RNA > 1.000 UI/mL na 4ª semana de tratamentoa HCV RNA > 1.000 UI/mL na 12ª semana de tratamentoa INCIVOTM Descontinuar permanentemente Tratamento com INCIVOTM completado Alfapeginterferona e ribavirina Descontinuar permanentemente a tratamento com INCIVOTM, alfapeginterferona e ribavirina. Estas instruções podem não ser similares quando um tratamento lead-in com alfapeginterferona e ribavirina foi utilizado anteriormente ao início do tratamento com INCIVOTM Nos estudos Fase 3, nenhum dos pacientes com HCV RNA > 1.000 UI/mL na 4ª ou na 12ª semanas atingiram RVS com a continuação do tratamento com alfapeginterferona e ribavirina. Em pacientes virgens de tratamento dos estudos fase 3, 4/16 (25%) dos pacientes com níveis de HCV RNA entre 100 UI/mL e 1.000 UI/mL na 4ª semana atingiram RVS. Em pacientes virgens de tratamento com HCV RNA entre 100 UI/mL e 1000 UI/mL na 12ª semana, 2/8 (25%) atingiram RVS. Em pacientes respondedores nulos, deve-se considerar a condução de um teste adicional de HCV RNA entre a 4ª semana e a 12ª semana. Se a concentração de HCV RNA for > 1.000 UI/mL, INCIVOTM , alfapeginterferona e ribavirina devem ser descontinuadas. Para pacientes recebendo um total de 48 semanas de tratamento, a alfapeginterferona e a ribavirina devem ser descontinuadas se o HCV RNA for detectável na 24ª semana ou na 36ª semana. Para evitar falha do tratamento, INCIVOTM deve ser administrado com alfapeginterferona e ribavirina e a sua dose não deve ser diminuída ou interrompida. Se o tratamento com INCIVOTM for descontinuado devido a reações adversas ou por resposta virológica insuficiente, ele não deve ser reiniciado. Consulte as bulas da alfapeginterferona e da ribavirina para orientações quanto a modificações da dose, interrupções, descontinuações ou retomada da administração desses medicamentos. Se houver esquecimento de uma dose no prazo de 4 horas depois do horário programado, os pacientes devem ser orientados para tomar a dose prescrita de INCIVOTM o quanto antes, com alimento. Se a dose esquecida for lembrada mais de 4 horas além do horário programado, ela deve ser pulada e o paciente deve continuar com o horário normal das tomadas. Populações especiais Insuficiência renal Não há dados clínicos sobre o uso de INCIVOTM em pacientes com HCV com insuficiência renal moderada ou grave (CrCl 50 mL/min). Em pacientes com HCV negativado com grave comprometimento renal, não foram observadas alterações clinicamente relevantes na exposição de telaprevir. Portanto, não é recomendado ajuste de dose de INCIVOTM em pacientes com HCV e insuficiência renal. Não há dados clínicos sobre o uso de INCIVOTM em pacientes em hemodiálise. 35 Veja também a bula da ribavirina para pacientes com CrCl < 50mL/min Insuficiência hepática INCIVOTM não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C, escore 7) ou doença hepática descompensada. Não é necessário ajustar a dose de INCIVOTM em pacientes com hepatite C com insuficiência hepática leve (Child Pugh A, escore 5-6). Consulte também as bulas da alfapeginterferona e da ribavirina que são contraindicadas em Child Pugh escore 6. Idosos Os dados clínicos do uso de INCIVO TM em pacientes com HCV e com idade 65 anos são limitados. População pediátrica A segurança e a eficácia de INCIVOTM em crianças com idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis. Método de administração Os pacientes devem ser orientados para deglutir os comprimidos inteiros (ou seja, o paciente não deve mastigar, quebrar ou dissolver o comprimido). Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. REAÇÕES ADVERSAS Resumo do perfil de segurança O perfil global de segurança de INCIVOTM é baseado em todos os dados disponíveis de estudos clínicos fase 2 e 3 (tanto controlado como não controlado) agrupados, contendo 2.641 pacientes que receberam o tratamento combinado com INCIVOTM . INCIVOTM deve ser administrado com alfapeginterferona e ribavirina. Consulte as respectivas bulas quanto às reações adversas associadas ao uso destes medicamentos. A incidência de reações adversas medicamentosas (RAM) de intensidade pelo menos moderada (≥ Grau 2), foi maior no grupo INCIVOTM que no grupo placebo. Durante a fase de tratamento com INCIVOTM/placebo, as reações adversas medicamentosas de gravidade de pelo menos Grau 2, relatada com maior frequência no grupo INCIVOTM (incidência 5,0%), foram anemia, erupção cutânea, prurido, náusea e diarreia. 36 Durante a fase de tratamento com INCIVOTM/placebo, as reações adversas medicamentosas de gravidade de pelo menos Grau 3, relatadas com maior frequência no grupo INCIVOTM (incidência 1,0%), foram anemia, erupção cutânea, trombocitopenia, linfopenia, prurido e náusea. Resumo tabulado de reações adversas As RAMs ao INCIVOTM são apresentadas na Tabela 11. Tabela 11: Reações adversas ao INCIVOTM (em combinação com alfapeginterferona e ribavirina) em pacientes infectados por HCV nos estudos fase 2 e 3 controlados com placebo (dados agrupados). Frequência Reações adversas – terapia combinada de INCIVOTM , alfapeginterferona e ribavirina N= 1346 Reação muito comum (>1/10): Distúrbios gastrintestinais: náusea, diarreia, vômito, hemorroida, proctalgia. Transtornos do sistema sanguíneo e linfático: anemia. Transtornos da pele e do tecido subcutâneo: prurido, erupção cutânea. Reação comum (>1/100 e <1/10): Infecções e infestações: candidíase oral. Transtornos do sistema sanguíneo e linfático: trompocitopeniab , linfopeniab . Distúrbios endócrinos: hipotireoidismo. Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hiperuricemiab , hipocalemiab . Transtornos do sistema nervoso: disgeusia, síncope. Distúrbios gastrintestinais: prurido anal, hemorragia retal, fissura anal. Distúrbios hepatobiliares: hiperbilirrubinemiab . Transtornos da pele e do tecido subcutâneo: eczema, edema da face, erupção cutânea esfoliativa. Distúrbios gerais e condições no local de aplicação: edema periférico, gosto anormal do produto. Reação incomum (>1/1000 e <1/100): Distúrbios do metabolismo e da nutrição: gota. Distúrbios dos olhos: Retinopatia. Distúrbios gastrintestinais: proctite. Transtornos da pele e do tecido subcutâneo: erupção à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), urticária. Distúrbios renais e urinários: aumento da creatinina sanguíneab . Reação rara (>1/10000 e <1/1000): Transtornos da pele e do tecido subcutâneo: síndrome de Stevens-Johnsona . a não ocorreu nos estudos fase 2 e 3 controlados com placebo b taxas de incidência com base nas taxas de relato de eventos adversos 37 Anormalidades de exames laboratoriais Anormalidades de exames laboratoriais selecionadas, de intensidade pelo menos moderada (≥ grau 2), que representam uma piora em relação à linha de base e são consideradas como reações adversas medicamentosas observadas em pacientes infectados com HCV tratados com INCIVOTM (tratamento combinado), obtidas dos dados agrupados dos estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, estão apresentadas na tabela abaixo: Tabela 12: Anormalidades de exames laboratoriais selecionadas (DAIDSa grau ≥ 2) que representam uma piora da linha de base e são consideradas reações adversas ao medicamento em pacientes infectados por HCV tratados com terapia cominado de INCIVOTM, extraídos dos dados agrupados dos estudos fase 2 e fase 3, controlados com placebo. Grau 2 Grau 3 Grau 4 Aumentob Ácido úrico 17,9% (10,1-12,0 mg/dL) 4,6% (12,1-15,0 mg/dL) 1,1% (> 15,0 mg/dL) Bilirrubina 13,6% (1,6-2,5 x ULN) 3,6% (2,6-5,0 x ULN) 0,3% (> 5,0 x ULN) Colesterol total 15,4% (6,20–7,77 mmol/l 240 - 300 mg/dl) 2,0% (> 7,77 mmol/l > 300 mg/dl) NA Lipoproteína de baixa densidade 6,9% (4,13–4,90 mmol/l 160–190 mg/dl) 2,5% (≥ 4,91 mmol/l ≥ 191 mg/dl) NA Creatinina 0,9% (1,4–1,8 x ULN) 0,2% (1,9-3,4 x ULN) 0% (> 3,4 x ULN) Diminuiçãob Hemoglobina 27,0% (9,0-9,9 g/dl ou qualquer diminuição 3,5-4,4 g/dl) 51,1% (7,0-8,9 g/dl Ou qualquer diminuição≥ 4,5 g/dl) 1,1% (< 7,0 g/dl) Contagem de plaquetas 24,4% (50.000– 99.999/mm3 ) 2,8% (25.000– 49.999/mm3 ) 0,2% (< 25.000/mm3 Contagem absoluta de linfócitos 13,1% (500-599/mm3 ) 11,8% (350-499/mm3 ) 4,8% (< 350/mm3 ) potássio 1,6% (2,5–2,9 mEq/l) 0% (2,0-2,4 mEq/l) 0% (< 2,0 mEq/l) NA = não aplicável 38 a A Divisão da tabela AIDS para graduação da gravidade de eventos adversos adultos e pediátricos (DAIDS versão 1.0, dezembro 2004) foi usada nos conjuntos de dados de laboratório agrupados. b A incidência foi calculada pelo número de pacientes para cada parâmetro. A maioria dos resultados dos exames de laboratório retornou aos níveis observados com a alfapeginterferona e a ribavirina na 24ª semana, exceto a contagem de plaquetas que permaneceu em níveis menores que os observados com a alfapeginterferona e a ribavirina até a 48ª semana. Aumentos do ácido úrico sérico ocorrem mais comumente durante o tratamento com INCIVOTM em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. Após o término do tratamento com INCIVOTM, os resultados do ácido úrico diminuíram de forma típica nas 8 semanas seguintes e são comparáveis aos observados em pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina isoladas. Descrição de reações adversas selecionadas Erupção cutânea Erupção cutânea grave, síndrome de Stevens-Johnson e DRESS foram relatados com INCIVOTM. Em estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, a incidência global e a gravidade da erupção cutânea aumentaram quando INCIVOTM foi coadministrado com alfapeginterferona e ribavirina. Durante o tratamento com INCIVOTM, eventos de erupção cutânea (todos os graus) foram relatados em 55% dos pacientes que receberam o tratamento combinado com INCIVOTM e em 33% dos pacientes que receberam alfapeginterferona e ribavirina. Mais de 90% dos eventos de erupção foram de gravidade leve ou moderada. A erupção cutânea relatada durante o tratamento combinado com INCIVOTM foi avaliada como uma erupção cutânea eczematosa pruriginosa típica e envolveu menos de 30% da área da superfície corporal. Metade dos eventos de erupção cutânea teve início durante as primeiras quatro semanas, mas ela pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento combinado com INCIVOTM. A descontinuação do tratamento não é necessária na presença de erupção cutânea leve e moderada. Veja “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” para recomendações sobre o monitoramento de erupção cutânea e descontinuação de INCIVOTM, ribavirina e alfapeginterferona. Pacientes que apresentam erupção cutânea leve e moderada devem ser monitorados quanto a sinais de progressão; entretanto, a progressão foi infrequente (menos de 10%). Em estudos clínicos, a maioria dos pacientes recebeu antihistamínicos e corticosteroides tópicos. Melhora da erupção cutânea ocorre depois do término ou interrupção da administração de INCIVOTM; no entanto, a resolução pode demorar várias semanas. Anemia Em estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, anemia (todos os graus) foi relatada em 32,1% dos pacientes que receberam tratamento combinado com INCIVOTM e em 14,8% dos pacientes que receberam alfapeginterferona e ribavirina. Reduções da dose de ribavirina foram usadas para controlar a 39 anemia; 21,6% dos pacientes recebendo o tratamento combinado com INCIVOTM necessitaram de redução da dose de ribavirina para controle da anemia em comparação a 9,4% dos pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina isoladas. Em geral, agentes estimulantes da eritropoiese (ESAs) não eram permitidos e foram usados em apenas 1% dos pacientes nos estudos clínicos fase 2 e 3. Nos estudos fase 2 e 3, controlados com placebo, os relatos de transfusão durante a fase do tratamento com INCIVOTM /placebo foram 2,5% em pacientes recebendo o tratamento combinado de INCIVOTM e 0,7% em pacientes recebendo alfapeginterferona e ribavirina isoladas. As taxas de transfusão durante o período total do tratamento foram 4,6% e 1,6%, respectivamente. Nos estudos fase 2 e 3 controlados com placebo, 1,9% dos pacientes descontinuaram INCIVOTM isolado devido à anemia e 0,9% dos pacientes descontinuaram o tratamento combinado com INCIVOTM devido à anemia em comparação a 0,5% recebendo alfapeginterferona e ribavirina. Sinais e sintomas anorretais Em estudos clínicos, a maioria destes eventos (por exemplo: hemorroidas, desconforto anorretal, prurido anal e queimação retal) foi leve a moderada, muito poucos levaram à descontinuação do tratamento, e eles resolveram-se após o término da administração de INCIVOTM . Pacientes coinfectados com HIV-1 O perfil de segurança do telaprevir em pacientes coinfectados com HCV/HIV-1 (n = 60) tanto não estando em terapia antirretroviral como em tratamento com efavirenz em combinação com fumarato de tenofovir desoproxila e emtricitabina foi semelhante ao perfil de segurança em pacientes monoinfectados com HCV. Pacientes que recebem atazanavir/ritonavir no grupo de tratamento com a combinação telaprevir e no grupo de alfa peguinterferona e ribavirina apresentaram um aumento transitório dos níveis indiretos de bilirrubina ao longo da semana 2, retornando próximo à linha de base na semana 12. Outras reações adversas ao tratamento com telaprevir em combinação com alfapeginterferona e ribavirina identificadas na experiência pós-comercialização. Transtornos da pele e do tecido subcutâneo: Necrólise epidérmica tóxica (NET). Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 40 SUPERDOSE A maior dose de INCIVOTM administrada e documentada é 1.875 mg a cada 8 horas durante 4 dias em voluntários sadios. Nesse estudo, os seguintes eventos adversos comuns foram relatados com maior frequência com a dose de 1875 mg a cada 8 horas em comparação com 750 mg a cada 8 horas: náusea, cefaleia, diarreia, apetite diminuído, disgeusia e vômito. Não há nenhum antídoto específico disponível em caso de superdose de INCIVOTM. O tratamento da superdosagem de INCIVOTM consiste de medidas gerais de suporte incluindo monitoramento dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Se indicado, a eliminação da substância ativa não absorvida pode ser obtida por emese ou lavagem gástrica. Deve ser feita lavagem gástrica somente se puder ser realizada dentro de uma hora após a ingestão. A administração de carvão ativado também pode ser usada para auxiliar na remoção da substância ativa não absorvida. Não se sabe se o telaprevir é dialisável por diálise peritoneal ou hemodiálise. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. 41 DIZERES LEGAIS (DIZERES LEGAIS PARA O EMBALADOR SECUNDÁRIO Janssen-Cilag SpA, Borgo San Michele, Latina -Itália) MS- 1.1236.3400 Farm. Resp.: Marcos R. Pereira– CRF/SP nº 12.304 ™Marca de Ind. e Com. Fabricado por: Janssen-Cilag SpA, Borgo San Michele, Latina - Itália. Importado por: Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. Rodovia Presidente Dutra, Km 154, São José dos Campos – SP CNPJ 51.780.468/0002-68 Registrado por: JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA. Rua Gerivatiba, 207 - São Paulo – SP CNPJ 51.780.468/0001-87 SAC 0800 7011851 www.janssen.com.br Venda sob prescrição médica. Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 21/01/2013. 42 (DIZERES LEGAIS PARA O EMBALADOR SECUNDÁRIO: Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. - São José dos Campos) MS- 1.1236.3400 Farm. Resp.: Marcos R. Pereira– CRF/SP nº 12.304 ™Marca de Ind. e Com. Fabricado por: Janssen-Cilag SpA, Borgo San Michele, Latina - Itália. Importado e embalado (emb. secundária) por: Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. Rodovia Presidente Dutra, Km 154, São José dos Campos – SP CNPJ 51.780.468/0002-68 Registrado por: JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA. Rua Gerivatiba, 207 - São Paulo – SP CNPJ 51.780.468/0001-87 Indústria Brasileira SAC 0800 7011851 www.janssen.com.br Venda sob prescrição médica.
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