IMBRUVICA 140 MG CAP DURA CT FR PLAS OPC X 120

Laboratório: Janssen-Cilag

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Descrição

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO ImbruvicaTM ibrutinibe

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada cápsula gelatinosa dura contém 140 mg de ibrutinibe. Excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, gelatina, dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1.INDICAÇÕES IMBRUVICATM é indicado para o tratamento de pacientes que apresentam Leucemia linfocítica crônica/Linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/LLPC) que receberam no mínimo um tratamento anterior.

2.RESULTADOS DE EFICÁCIA Leucemia linfocítica crônica/Linfoma linfocítico de pequenas células A segurança e a eficácia de ImbruvicaTM em pacientes com LLC/LLPC que receberam no mínimo um tratamento anterior foram avaliadas em um estudo não controlado e num estudo controlado, randomizado. Pacientes com LLC/LLPC que receberam pelo menos uma terapia anterior No estudo aberto multicêntrico (PCYC-1102-CA), 51 pacientes que apresentavam LLC/LLPC foram tratados com ImbruvicaTM , 420 mg uma vez ao dia até a progressão da doença ou até toxicidade inaceitável. A idade mediana dos pacientes foi de 68 anos (variação, 37 a 82 anos), tempo mediano desde o diagnóstico de 80 meses e número mediano de tratamentos anteriores de 4 ( variação, 1 a 12 tratamentos), incluindo 92,2% com uso prévio de análogo de nucleosídeo, 98,0% com uso prévio de rituximabe, 86,3% com uso prévio de alquilante, 39,2% com uso prévio de bendamustina e 19,6% com uso prévio de ofatumumabe. Na visita basal, 39,2% dos pacientes apresentaram estágio IV da classificação de Rai, 45,1% apresentaram doença volumosa (≥ 5 cm), 35,3% tiveram del 17p, 31,4% tiveram del 11q. A taxa de resposta global foi avaliada pelo investigador de acordo com os critérios do Seminário Internacional de 2008 para LLC (IWCLL). Na duração mediana de acompanhamento de 16,4 meses, as respostas a ImbruvicaTM para os 51 pacientes são ilustradas na tabela a seguir. Taxa de resposta global em pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica tratados com 420mg de ImbruvicaTM - Estudo PCYC-1102-CA (N=51) Taxa de resposta global (RC+RP) (IC de 95% ) (%) 78,4 (64,7; 88,7) RC (%) 3,9 RP (%) 74,5 Taxa de resposta global incluindo Resposta Parcial com linfocitose (RPL) (%) 92,2 2 Mediana da duração da resposta (RC+RP) NA 1 Tempo mediano para resposta inicial, meses (variação) 1,8 (1,4-12,2) IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; RP = resposta parcial 1 92,5% dos pacientes responsivos foram censurados (isto é, sem progressão e vivos) com acompanhamento mediano de 16,4 meses. NA: não atingido Os dados de eficácia foram adicionalmente avaliados por um Comitê de Revisão Independente (CRI) usando o critério IWCLL e a taxa de resposta global obtida foi de 64,7% (95% CI: 50,1%, 77,6%), sendo todas respostas parciais. A duração da resposta variou de 3,9 meses a 24,2 meses. A mediana da duração da resposta não foi alcançada. Um estudo Fase 3 aberto, multicêntrico, radomizado de ImbruvicaTM versus ofatumumabe (PCYC-1112-CA) foi conduzido em pacientes com LLC/LLPC. Pacientes (n=391) foram randomizados 1:1 para receber ImbruvicaTM 420mg por dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou ofatumumabe por até 12 doses (300/2000mg). Cinquenta e sete pacientes randomizados para ofatumumabe, após a progressão da doença, cruzaram para ImbruvicaTM. A idade mediana dos pacientes foi de 67 anos (variação, 30 a 88 anos), 68% eram homens e 90% eram Caucasianos. Todos os pacientes apresentaram um desempenho funcional “performance status” (ECOG), na visita basal, de 0 ou 1. A mediana de tempo desde o diagnóstico foi 91 meses e o número mediano de tratamentos anteriores foram dois (variação, 1 a 13 tratamentos). Na visita basal, 58% dos pacientes tinham no mínimo um tumor ≥5cm. Trinta e dois porcento dos pacientes tinham deleção 17p e 31% tinham deleção 11q. A sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo comitê de revisão independente (CRI) de acordo com os critérios do IWCLL indicaram uma redução estatisticamente significativa de 78% no risco de morte ou progressão para pacientes no braço de ImbruvicaTM. Análise de sobrevida global (SG) demostrou uma redução estatiticamente significativa de 57% no risco de morte para pacientes no braço de ImbruvicaTM. Os resultados de eficácia para o estudo PCYC-1112-CA estão demosntrados na tabela a seguir: Resultados de eficácia em pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica/Linfoma de Linfócito de Pequenas Células (Estudo PCYC-1112-CA) Desfecho ImbruvicaTM N=195 Ofatumumabe N=196 Mediana de Sobrevida Livre de Progressão Não alcançada 8,1 meses HRf =0,215 (95% CI:0,146;0317) Sobrevida Globala HR=0,434 (95% CI:0,238;0,789)b HR=0,387 (95% CI:0,216;0,695)c Taxa de Resposta Globald,e (%) 42,6 4,1 Taxa de Resposta Global incluindo Resposta Parcial com Linfocitose (RPL) d (%) 62,6 4,1 a Sobrevida Global (SG) Mediana não alcançada por ambos os braços. b Pacientes randomizados para ofatumumabe que progrediram foram censurados ao iniciar ibrutinibe se aplicável. c Análise de sensibilidade na qual pacientes que cruzaram do braço de ofatumumabe não foram censurados na data da primeira dose de ImbruvicaTM. d Por CRI (Comite de revisão independente). Requerido repetição de exame de tomografia computadorizada para confirmar resposta. e Todas as respostas parciais (RP) alcançadas. p < 0,0001 para taxa de resposta global. f HR: Hazard Ratio. A eficácia foi semelhante em todos os subgrupos examinados, incluindo pacientes com e sem deleção 17p, um fator de estratificação pré-específico (figura a seguir). 3 Análise de Subgrupo de Sobrevida Livre de Progressão pelo CRI (Estudo PCYC-1112-CA; 420mg) As curva Kaplan Meier para Sobrevida Livre de Progressão (SLP) e Sobrevida Global (SG) são demonstradas repectivamente nas figuras abaixo. Razão de Risco β2 Microglobulina na visita basal Número de linhas de tratamentos anteriores Razão de Risco 4 Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão (SLP) (População ITT) no estudo PCYC-1112-CA N:número de pacientes. ITT: População com Intenção de Tratamento p < 0,0001 5 Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Global (SG) (População ITT) no estudo PCYC-1112-CA N:número de pacientes. ITT: População com Intenção de Tratar Referências Byrd JC. et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leucemia. N Engl J Med. 2013; 369(1): 32-42. DOI: 10.1056/NEJMoa1215637. Byrd JC. et al. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. N Engl J Med. 2014; 371(3):213-23.. DOI: 10.1056/NEJMoa1400376.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação O ibrutinibe é uma pequena molécula potente inibidora da tirosina quinase de Bruton (BTK). O ibrutinibe forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína (Cys-481) no sítio ativo da BTK, levando a inibição prolongada da atividade enzimática da BTK. A BTK, um membro da família Tec quinase, é uma importante molécula de sinalização do receptor antigênico da célula B (BCR) e vias de receptor de citocina. A via BCR está envolvida na patogênese de várias malignidades de células B, incluindo linfoma de células do manto (LCM), linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular e LLC de células B. O papel central da BTK na sinalização pelos receptores de superfície de células B resulta na ativação de vias necessárias para circulação de células B, quimiotaxia e adesão. Estudos pré-clínicos demonstraram que ibrutinibe inibe a proliferação e a sobrevida de células B malignas in vivo, bem como a migração celular e a adesão ao substrato in vitro. De acordo com o estudo PCYC-1102-CA o tempo mediano para a resposta incial ao ibrutinibe foi de 1,8 meses, variando de 1,4 meses a 12,2 meses. Linfocitose p = 0,0049 N em risco ibrutinibe ofatumumabe 6 Após o início do tratamento, foi observado um aumento reversível nas contagens de linfócitos (isto é, aumento de ≥ 50% em relação ao valor basal e acima da contagem absoluta de 5000/mcL), frequentemente associado à redução da linfoadenopatia, na maior parte dos pacientes (75%) que apresentavam LLC/LLPC tratados com ImbruvicaTM. Esta linfocitose observada é um efeito farmacodinâmico e não deve ser considerado como progressão da doença na ausência de outros achados clínicos. A linfocitose ocorre tipicamente durante as primeiras semanas de terapia com ImbruvicaTM (tempo mediano de 1,1 semana) e tipicamente apresenta resolução no período mediano de 18,7 semanas em pacientes com LLC/LLPC. Foi observado um grande aumento do número de linfócitos circulantes (por exemplo, >400000/mcL) em alguns pacientes. Propriedades Farmacocinéticas Absorção O ibrutinibe é rapidamente absorvido após a administração oral, com Tmax mediano de 1 a 2 horas. A biodisponibilidade absoluta em condições de jejum (n = 8) foi 2,9% (IC 90% = 2,1 – 3,9) e duplicou quando combinado com uma refeição. A farmacocinética de ibrutinibe não difere significativamente em pacientes que apresentam diferentes malignidades de células B. A exposição ao ibrutinibe aumenta com o incremento de doses até 840 mg. A administração de ibrutinibe em condições de jejum resulta em aproximadamente 60% da exposição (AUCúltima) quando comparado com 30 minutos antes, 30 minutos depois (condição de alimentação) ou duas horas após uma café da manhã hiperlipídico. Em um estudo Clínico (Estudo CLL1001) em indivíduos saudáveis, a media da exposição em 3 diferentes condições de alimentação ( ibrutinibe 30 minutos após ou 30 minutos antes ou 2 horas após um café da manhã hiperlipídico), foram similares àquelas obervadas em pacientes com LLC no estudo 1102 (ibrutinibe foi administrado pelo menos 30 minutos antes ou 2 horas após a refeição). Neste mesmo estudo, os dados disponíveis de segurança permitem o uso seguro de ibrutinibe em qualquer condição de alimentação. Distribuição A ligação reversível de ibrutinibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 97,3%, sem dependência da concentração na variação de 50 a 1000 ng/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vd,ss) foi 683 L e o volume de distribuição aparente em estado estável (Vd,ss/F) é de aproximadamente 10000 L. Metabolismo O ibrutinibe é metabolizado primariamente pelo citocromo P450, CYP3A4/5, para produzir um metabólito dihidrodiol com atividade inibidora de BTK aproximadamente 15 vezes inferior à de ibrutinibe. A exposição sistêmica em estado estável ao metabólito di-hidrodiol é comparável à do medicamento precursor. Estudos in vitro indicaram que o envolvimento de CYP2D6 no metabolismo oxidante de ibrutinibe é 400.000/mcL) pode trazer maior risco. Considerar a suspensão temporária de ImbruvicaTM. Os pacientes deverão ser monitorados atentamente. Administrar tratamento de suporte, incluindo hidratação e/ou citorredução, conforme indicado. Infecções Foram observadas infecções (incluindo sepse, infecções bacterianas, virais ou fúngicas) em pacientes tratados com ImbruvicaTM. Algumas destas infecções foram associadas à hospitalização e morte. Embora a casualidade não tenha sido estabelecida, casos de leucoencefalopatia progressiva multifocal (LPM) ocorreram em pacientes tratados com ImbruvicaTM . Os pacientes deverão ser monitorados para sintomas (febre, calafrios, fraqueza e confusão) e a terapia adequada deverá ser instituída conforme indicado. Citopenias Citopenia Grau 3 ou 4 (neutropenia, trombocitopenia e anemia) decorrente do tratamento foram reportadas em pacientes tratados com ImbruvicaTM. O hemograma completo deve ser monitorado mensalmente. Fibrilação Atrial 8 Fibrilação atrial e ‘flutter’ atrial foram relatados em pacientes tratados com ImbruvicaTM, especialmente em pacientes com fatores de risco cardíaco, infeções agudas e histórico anterior de fibrilação atrial. Periodicamente, monitorar clinicamente os pacientes para fibrilação atrial. Pacientes que desenvolverem sintomas de arritmias (por exemplo, palpitações, tontura) ou um novo aparecimento de dispneia devem ser avaliados clinicamente e se indicado realizar um ECG. Para fibrilação atrial persistente, considerar os riscos e benefícios do tratamento de ImbruvicaTM e seguir as Diretrizes de modificação de dose. Segundas Malignidades primárias Outras malignidades, mais frequentemente cânceres de pele, ocorreram em pacientes tratados com ImbruvicaTM. Síndrome de lise tumoral A síndrome de lise tumoral foi reportada com o tratamento de ImbruvicaTM. Pacientes com risco da síndrome de lise tumoral são aqueles com alta carga tumoral antes do tratamento. Os pacientes devem ser monitorados atentamente e precauções apropriadas devem ser tomadas. Carcinogenicidade e mutagenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com ibrutinibe. O ibrutinibe não tem propriedades genotóxicas quando testado em bactéria, células de mamíferos ou em camundongos. Fertilidade Nenhum efeito na fertilidade ou capacidade reprodutiva foram observadas em machos e fêmeas de ratos até a dose máxima testada, 100mg/kg/dia (dose equivalente em humano 16mg/kg/dia). Gravidez (Categoria D) Não há estudos adequados e bem controlados de ImbruvicaTM em gestantes. Com base nos achados em animais, ImbruvicaTM poderá causar lesão fetal quando administrado a gestantes. ImbruvicaTM não deverá ser utilizado durante a gestação. Mulheres férteis devem usar medidas contraceptivas altamente eficazes enquanto estiverem sob tratamento com ImbruvicaTM. Aqueles que utilizam métodos hormonais de controle de natalidade, devem adicionar um método de barreira. Mulheres devem evitar engravidar durante a administração de ImbruvicaTM e por um mês após encerrar o tratamento. Caso este medicamento seja utilizado durante a gestação ou se a paciente engravidar durante a administração deste medicamento, a paciente deverá ser informada sobre a possível lesão fetal. O período após tratamento com ImbruvicaTM no qual é seguro engravidar é desconhecido. Os homens deverão ser aconselhados a não conceberem filhos durante o tratamento com ImbruvicaTM e por 3 meses após a conclusão do tratamento. O ibrutinibe foi estudado para os efeitos no desenvolvimento embrio-fetal em ratas grávidas recebendo doses orais de 10, 40 e 80 mg/kg/dia. O ibrutinibe na dose de 80 mg/kg/dia (aproximadamente 14 vezes a AUC de ibrutinibe e 9,5 vezes a AUC do metabólito di-hidrodiol comparado a pacientes na dose de 560 mg diários) foi associado com aumento da perda pós implantação e aumento de malformações vicerais (coração e vasos maiores). O ibrutinibe na dose de ≥ 40 mg/kg/dia (≥ aproximadamente 5,6 vezes a AUC de ibrutinibe 4,0 vezes a AUC do metabólito di-hidrodiol comparado a pacientes na dose de 560 mg diários) foi associado com a diminuição do peso fetal. O ibrutinibe também foi administrado oralmente a coelhas grávidas durante o período de organogênese em doses orais de 5, 15, e 45 mg / kg / dia. Ibrutinibe a uma dose de 15 mg / kg / dia ou superior foi associada a malformações ósseas (precursor embrionário do esterno fundido) e ibrutinibe a uma dose de 45 mg / kg / dia foi associada ao aumento da perda pós-implantação. Ibrutinibe causou malformações em coelhos numa dose de 15 mg / kg / dia ( 2,8 vezes a exposição em pacientes com LLC recebendo ibrutinibe a uma dose de 420 mg por dia). Amamentação Não se sabe se ibrutinibe ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves decorrentes de ImbruvicaTM em lactentes , a lactação deve ser descontinuada durante o tratamento com ImbruvicaTM. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. 9 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Fadiga, tontura e astenia foram reportados em alguns pacientes tomando ImbruvicaTM e devem ser considerados quando avaliar a capacidade do paciente para dirigir e operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Ibrutinibe é metabolizado primariamente pelo citocromo P450 enzima 3A (CYP3A). Agentes que podem aumentar as concentrações plasmáticas de ibrutinibe O uso concomitante de ImbruvicaTM e medicamentos que inibem de modo potente ou moderado a CYP3A pode aumentar a exposição ao ibrutinibe, devendo ser evitado. A administração concomitante de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A, em 18 indivíduos saudáveis, aumentou a exposição (Cmax e AUC0-última) ao ibrutinibe em 29 e 24 vezes, respectivamente. A exposição máxima observada ao ibrutinibe (AUC) foi ≤ 2 vezes em 37 pacientes tratados com inibidores leves e/ou moderados da CYP3A em comparação à exposição a ibrutinibe em 76 pacientes não tratados concomitantemente com inibidores da CYP3A. Os dados de segurança clínica em 66 pacientes tratados com inibidores moderados (n=47) ou potentes da CYP3A (n=19) não revelaram aumentos significativos nas toxicidades. Inibidores potentes da CYP3A (por exemplo, cetoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona e cobicistate) e inibidores moderados (por exemplo, voriconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitanto, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinibe, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir, imatinibe, verapamil, amiodarona e dronedarona) deverão ser evitados. Caso o benefïcio supere o risco e um inibidor potente da CYP3A deva ser utilizado, reduzir a dose de ImbruvicaTM para 140 mg ou suspender temporariamente o tratamento (por 7 dias ou menos). Caso um inibidor moderado de CYP3A deva ser usado, reduzir o tratamento com ImbruvicaTM para 140 mg pelo período de uso do inibidor. Não é requerido ajuste de dose em combinação com inibidores leves. Monitorar o paciente rigorosamente quanto à toxicidade e seguir a orientação de modificação de dose conforme necessário. Evitar suco de toranja (grapefruit) e laranjas de Sevilha durante o tratamento com ImbruvicaTM, uma vez que estes contêm inibidores moderados da CYP3A. Agentes que podem reduzir as concentrações plasmáticas de ibrutinibe A administração de ImbruvicaTM com indutores potentes da CYP3A reduz as concentrações plasmáticas de ibrutinibe em aproximadamente 90%. Evitar o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A (por exemplo, carbamazepina, rifampina, fenitoína e erva de São João). Considerar agentes alternativos com menor indução de CYP3A. Medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas alteradas pelo ibrutinibe Estudos in vitro indicaram que o ibrutinibe é um inibidor fraco reversível de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 e não revela inibição dependente de tempo para CYP450. O metabólito dihidrodiol de ibrutinibe é um inibidor fraco de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2D6. O ibrutinibe e o metabólito di-hidrodiol são no máximo indutores fracos das isoenzimas CYP450 in vitro. Portanto, é improvável que ImbruvicaTM possua quaisquer interações medicamentosas clinicamente relevantes com medicamentos que podem ser metabolizados pelas enzimas CYP450. Estudos in vitro indicaram que o ibrutinibe não é substrato da P-gp nem de outros transportadores importantes, exceto OCT2. O metabólito di-hidrodiol e outros metabólitos são substratos de P-gp. Ibrutinibe é um inibidor leve de P-gp e da proteína de resistência ao câncer de mama (PRCM). Não se espera que ibrutinibe possua interações medicamentosas sistêmicas com substratos da P-gp. Entretanto, não se pode excluir que ibrutinibe possa inibir a P-gp intestinal e a PRCM após uma dose terapêutica. Não há dados clínicos disponíveis. Para minimizar o potencial de uma interação no trato gastrintestinal, subtratos da P-gp ou PRCM com intervalo terapêutico estreito, como a digoxina ou metrotrexato, devem ser administrados pelo menos 6 horas antes ou depois de ImbruvicaTM. O ibrutinibe também pode inibir sistematicamente a PRCM e aumentar a exposição de medicamentos que são submetidos ao efluxo hepático mediado pela PRCM, como a rosuvastatina.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. 10 Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após aberto, válido por 45 dias. Aspecto físico Cápsula de gelatina dura, branca e opaca, com “ibr 140mg” gravado em preto, contendo pó branco a quase branco. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR ImbruvicaTM deverá ser administrado via oral uma vez ao dia com um copo de água, aproximadamente no mesmo horário a cada dia. As cápsulas deverão ser deglutidas inteiras com água e não deverão ser abertas, quebradas ou mastigadas. ImbruvicaTM não deverá ser administrado com suco de toranja (grapefruit) ou Laranjas de Sevilha. ImbruvicaTM pode ser tomado antes ou após uma refeição. ImbruvicaTM deverá ser continuado até a progressão da doença ou até não mais tolerado pelo paciente. Leucemia linfocítica crônica/Linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/LLPC) A dose recomendada de ImbruvicaTM para LLC/LLPC é de 420 mg (três cápsulas de 140 mg) via oral uma vez ao dia. Diretrizes de modificação de dose Modificações de dose são necessárias para o uso concomitante de inibidores moderados e potentes de CYP3A, uma vez que estes podem aumentar a exposição ao ibrutinibe (Vide item Interações Medicamentosas). O tratamento com ImbruvicaTM deverá ser suspenso no caso de qualquer novo início ou piora de toxicidades não hematológicas Grau ≥ 3, neutropenia Grau ≥ 3 com infecção ou febre ou toxicidades hematológicas Grau 4. Após a resolução dos sintomas de toxicidade para Grau 1 ou valor basal (recuperação), o tratamento com ImbruvicaTM poderá ser reiniciado na dose inicial. No caso de recidiva da toxicidade, reduzir a dose em uma cápsula (140 mg ao dia). Uma segunda redução da dose em 140 mg pode ser considerada conforme necessário. Caso estas toxicidades persistam ou ocorram novamente após duas reduções de dose, descontinuar ImbruvicaTM. As modificações de dose recomendadas são descritas abaixo: Ocorrência da toxicidade Modificação de dose para LLC/LLPC após recuperação Primeira reiniciar em 420 mg ao dia Segunda reiniciar em 280 mg ao dia Terceira reiniciar em 140 mg ao dia Quarta descontinuar ImbruvicaTM Dose omitida Caso uma dose de ImbruvicaTM não seja administrada no horário programado, esta poderá ser administrada o quanto antes possível no mesmo dia, com retorno ao regime normal no dia seguinte. O paciente não deverá administrar cápsulas adicionais para compensar a dose omitida. Populações especiais Pacientes pediátricos (≤ 18 anos de idade) A segurança e a eficácia de ImbruvicaTM não foram avaliadas em crianças. Insuficiência renal O ibrutinibe possui depuração renal mínima. Não foram realizados estudos clínicos específicos em pacientes que apresentam insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal leve ou moderada foram tratados em estudos clínicos de ImbruvicaTM. Não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam insuficiência renal leve 11 ou moderada (depuração de creatinina >30 mL/min). Deve ser mantida a hidratação e monitoração periódica dos níveis séricos de creatinina . Não há dados em pacientes que apresentam insuficiência renal grave ou em diálise. Insuficiência hepática O ibrutinibe é metabolizado pelo fígado. Em um estudo de insuficiência hepática, os dados demostraram um aumento na exposição ao ibrutinibe. Para pacientes com insuficiênica hepática leve (Child-Pugh classe A), a dose recomendada é 280 mg ao dia (duas cápsulas). Para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B), a dose recomendada é 140 mg (uma cápsula). Os pacientes devem ser monitorados para sinais de toxicidade ao ImbruvicaTM e seguindo o guia de modificação de dose conforme necessário. Não é recomendado administrar ImbruvicaTM em pacientes com insuficiência hepática severa (Child-Pugh classe C). Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS Reações adversas são eventos adversos que têm sido considerados de causa razoavelmente associada ao uso de ibrutinibe, com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis. Uma relação causal com ibrutinibe não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, uma vez que os estudos clínicos são realizados sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas em estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento, podendo não refletir as taxas observadas na prática clínica. Pacientes idosos Dos 555 pacientes tratados com ImbruvicaTM, 69% tinham 65 anos de idade ou mais. Reações adversas grau 3 ou mais elevadas ocorreram com maior freqüência entre os pacientes idosos tratados com ImbruvicaTM (48% dos doentes com idade ≥ 65 contra 41% dos pacientes mais jovens). Leucemia linfocítica crônica/Linfoma linfocítico de pequenas células Os dados descritos a seguir refletem a exposição a ImbruvicaTM em um estudo clínico aberto braço único (Estudo PCYC-1102-CA) que incluiu 51 pacientes e um estudo clínico randomizado (Estudo PCYC-1112-CA) que incluiu 195 pacientes que apresentavam LLC/LLPC, que receberam pelo menos um tratamento prévio e receberam ImbruvicaTM. As reações adversas de ocorrência mais comum nos estudos PCYC-1102-CA e PCYC-1112-CA (≥20%,) foram diarreia, dor musculoesquelética, infecção do trato respiratório superior, equimoses, erupção cutânea, náusea, pirexia, neutropenia e anemia. As reações adversas Grau 3/4 mais comuns (≥ 5%) foram: neutropenia, pneumonia e trombocitopenia. Leucostase Foram observados casos isolados de leucostase. Descontinuação e redução de dose devido a eventos adversos Aproximadamente 9% dos pacientes recebendo ImbruvicaTM nos estudos PCYC-1102-CA e PCYC-1112-CA descontinuaram o tratamento devido a reações adversas. Estas incluíram infeções, diarreia e hematomas subdurais. As reações adversas que causaram redução de dose ocorreram em aproximadamente 6% dos pacientes. Pacientes com LLC/LLPC que receberam pelo menos uma terapia anterior Reações adversas provenientes dos estudos PCYC-1102-CA e PCYC-1112-CA estão presentes na tabela a seguir. A duração mediana do tratamento no estudo PCYC-1102-CA foi 15,6 meses e no estudo PCYC-1112-CA foi 8,6 meses. Pacientes receberam ImbruvicaTM até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. As reações adversas estão listadas abaixo por Classe de sistemas de órgãos e frequência. A frequência está definida como: Reação muito comum (≥ 1/10) 12 Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10) Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100) Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) Reação muito rara (< 1/10.000) Reações adversas relatadas em pacientes que apresentavam LLC/LLPC tratados com 420 mg de ImbruvicaTM - Estudos PCYC-1102-CA e PCYC-1112-CA (N=246) Infecções e infestações Todos os graus Muito comum: Infecção do trato respiratório superior, Pneumonia*, Sinusite* Comum: Infecção do trato urinário, Infecção cutânea*, Sepse* Grau 3-4 Muito comum: Pneumonia* Comum: Sinusite*, Infecção do trato urinário, Infecção cutânea*, Sepse* Incomum: Infecção do trato respiratório superior Distúrbios do Sistema sanguíneo e linfático Todos os graus Muito comum: Anemia, Neutropenia, Trombocitopenia Comum: Linfocitose, Leucocitose, Neutropenia Febril Graus 3-4 Muito comum: Neutropenia Comum: Anemia, Trombocitopenia, Linfocitose, Leucocitose, Neutropenia Febril Distúrbios do Sistema nervoso Todos os graus Muito comum: Cefaleia, Tontura Grade 3-4 Incomum: Cefaleia Distúrbios oculares Todos os Graus Comum: Visão turva Graus 3-4 Nenhum Distúrbios Cardíacos Todos os Graus Comum: Fibrilação Atrial Graus 3-4 Comum: Fibrilação Atrial Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Todos os Graus Comum: Epistaxe Graus 3-4 Nenhum Distúrbios gastrointestinais Todos os Graus Muito comum: Diarreia, Náusea, Estomatite*, Constipação, Vômito 13 Graus 3-4 Comum: Diarreia, Náusea Incomum: Estomatite *, Constipação, Vômito Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo Todos os graus Muito comum: Equimoses*, Erupção cutânea*, Petéquias Graus 3-4 Comum: Erupção cutânea* Incomum: Equimoses * Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Todos os Graus Muito comum: Dor musculoesquelética*, Artralgia Graus 3-4 Comum: Dor musculoesquelética * Incomum: Artralgia Distúrbios gerais Todos os Graus Muito comum : Pirexia Graus 3-4 Comum: Pirexia Lesão, envenenamento e complicações de procedimentos Todos os Graus Comum: Hematoma Subdural Graus 3-4 Incomum: Hematoma Subdural *Inclui múltiplos termos de reação adversa. Pacientes com múltiplos eventos para uma determinada reação adversa são contados somente uma vez para cada condição de reação adversa. Dados Pós-comercialização Adicionalmente às reações adversas reportadas durante os estudos clínicos e listados anteriormente, as reações adversas a seguir foram reportadas durante a experiência pós-comercialização. Devido a essas reações adversas terem sido reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar de forma confiável suas frequências ou estabelecer uma relação causal à exposição do medicamento. Na tabela abaixo, as frequências são definidas como: Reação muito comum (≥ 1/10) (³ 10%) Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10) (³ 1% e < 10%) Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100) (³ 0,1% e < 1%) Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) (³ 0,01% e < 0,1%) Reação muito rara (< 1/10.000) , incluindo reportes isolados (< 0,01%) Não conhecida Não pode ser estimada com os dados disponíveis. Na tabela a seguir, as reações adversas são apresentadas pela categoria de frequência baseada em taxa de relatos espontâneos e pela categoria de frequência baseada na incidência em estudos clínicos ou estudos epidemiológicos, quando conhecidos. 14 Reações adversas identificadas durante a experiência de pós-comercialização IMBRUVICA Sistema de Classe e Órgãos Reação Adversa Categoria da Frequência estimada a partir de taxas de relato espontâneo Categoria da Frequência estimada a partir de estudos clínicos com ImbruvicaTM Distúrbios do metabolismo e nutricionais Síndrome de lise tumoral Muito rara Incomum Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática* Muito rara Não conhecida Distúrbios de pele e tecido subcutêneo Angioedema Muito rara Incomum Eritema Muito rara Não conhecida Urticária Muito rara Incomum *Inclui múltiplos termos de reação adversa Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE Sintomas e sinais Há dados limitados sobre os efeitos da superdosagem de ImbruvicaTM. Não foi atingida dose máxima tolerada no estudo de Fase 1 no qual os pacientes receberam até 12,5 mg/kg/dia (1400 mg/dia). Em um estudo separado, um sujeito saudável que recebeu a dose de 1680 mg experimentou aumentos reversíveis de enzimas hepáticas Grau 4 [aspartato aminotransferase (AST) e alaninio aminotransferase (ALT)]. Não há antídoto específico para ImbruvicaTM. Pacientes que ingeriram mais que a dose recomendada deverão ser monitorados atentamente e receber o tratamento de suporte adequado.